卡培他滨（Capecitabine）是一种口服化疗 药物，已证实其单药或联合其他药物可为转移性 乳腺癌患者提供生存益处^[1]。三阴乳腺癌（triple negative-breast carcinoma，TNBC）作为乳腺癌中 预后较差的一个亚型，进展快，对大多数内分泌 治疗及靶向治疗不敏感。卡培他滨能否使进展期 三阴亚型乳腺癌患者受益值得临床研究。

本研究回顾性分析青岛大学医学院附属二院 肿瘤科收治的进展期TNBC的临床资料，初步探讨 临床实践中在未经选择的人群中卡培他滨对进展 期TNBC的疗效，现报告如下。 1 资料和方法 1.1 一般资料

收集2008年1月—2010年10月在青岛大学医学 院附属二院肿瘤科就诊的经病理组织检查和免疫 组织化学（或FISH检测）确诊，并有完整病例资 料的三阴性乳腺癌患者96例，有63例出现复发转移，对其中使用卡培他滨治疗的45例进行分析。 所有患者都有至少一种能经X线、CT、MRI、 ECT、彩色超声等检查可测量的客观肿瘤指标。 患者中位年龄45岁（30~67岁），KPS评分均>70 分。患者基本情况见表1。均为根治术或改良根治 术后患者。93%患者既往接受过辅助化疗，其中 13%接受过新辅助化疗。25%的患者曾用化疗药物 治疗复发转移性乳腺癌。既往化疗方案中75%含 蒽环类，33%含紫杉类。17%的患者在进展期治疗 中用过含铂方案。

表1(Table 1)

表1 卡培他滨治疗45例患者基本情况[n(%)] Table 1 The basic characteristics of 45 patients treated with capecitabine[n(%)] Notes:CNS: central nervous system;KPS:Karnofsky performance status

表1 卡培他滨治疗45例患者基本情况[n(%)] Table 1 The basic characteristics of 45 patients treated with capecitabine[n(%)]

卡培他滨起始给药中位剂量为943 mg/m²，2 次/日。所有患者中27例接受卡培他滨联合治疗， 中位剂量为938 mg/m²；18例接受卡培他滨单药治 疗，中位剂量为867 mg/m²。卡培他滨联合治疗方 案中，12例采用卡培他滨+长春瑞滨方案，11例采 用卡培他滨+泰索帝方案。接受卡培他滨作为进展 期乳腺癌一线、二线治疗的患者分别为34例和11 例。接受卡培他滨治疗的中位疗程数为12。 1.3 评价标准

近期疗效评价时间为化疗2~3周期后，按 RECIST实体瘤疗效评价标准进行评价，疗效 分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定 （SD）、进展（PD），CR+PR为总有效率。无进 展生存时间（PFS）指从口服卡培他滨开始至疾病 进展或任何原因导致死亡的时间。治疗不良反应 按NCI-CTC V3.0版分为0~Ⅳ级。 1.4 随访与统计学方法

本研究患者均通过查阅住院病历、门诊病 历、电话随访得到无进展生存期。所有资料采 用SPSS17.0 软件进行统计学分析。PFS比较用 Kaplan-Meier方法，有效率及不良反应发生率 比较用卡方检验分析，P<0.05为差异具有统计 学意义。 2 结果 2.1 临床疗效

随访至2011年2月，中位随访8月。患者总缓 解率为53.3%（24/45），其中13.3%（6/45）的 患者获得了完全缓解（CR），40%（18/45）的 患者获得部分缓解（PR）。有28.9%（13/45） 的患者疾病稳定（SD），17.8%（8/45）的患 者疾病进展（PD）。卡培他滨联合用药组总缓 解率66.7%（18/27），卡培他滨单药组总缓解 率33.3%（6/27），两者比较差异有统计学意义 （P=0.028），见表2。所有患者中位无疾病生存 期PFS为7.75月，见图1。卡培他滨单药组和联合 组中位PFS分别为9.25月和7.55月，差异无统计学 意义（P=0.751），见图2。

表2(Table 2)

表2 卡培他滨单药与联合治疗复发转移性三阴乳腺癌疗效比较[n(%)] Table 2 Therapeutic response of the relapsing and metastatic triple-negative breast cancer(TNBC):capecitabine monotherapy versus combination therapy [n(%)] Notes: CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease

表2 卡培他滨单药与联合治疗复发转移性三阴乳腺癌疗效比较[n(%)] Table 2 Therapeutic response of the relapsing and metastatic triple-negative breast cancer(TNBC):capecitabine monotherapy versus combination therapy [n(%)]

图1

Figure 1

图1 所有45例患者中位无进展生存时间（7.75月）Figure 1 Median progression-free survival(PFS 7.75 months) of all 45 patients

图2

Figure 2

图2 无进展生存时间: 卡培他滨单药组及卡培他滨联合组Figure 2 Progression-free survival: capecitabine monotherapy versus capecitabine combination therapy

KPS≥90分者总缓解率为75%，KPS<90分 者总缓解率为43%（P=0.028）。KPS≥90分组 中位PFS 20.50月，KPS<90分组中位PFS 5.75月 （P=0.005）。93%（42/45）复发转移发生在3年 内，无复发间期≥2年者缓解率为50%（6/12）， <2年者缓解率为64%（21/33）（P=0.409）。无复 发间期≥2年组中位PFS 6.0月，无复发间期<2年组 中位PFS 9.625月（P=0.198）。 2.2 不良反应

不良反应主要表现为骨髓抑制、胃肠道反 应、手足综合征和脱发，均为可逆性。手足综 合征为常见的非血液学不良反应，总发生率为 51%；其次为腹泻，总发生率为36%（以上两项 病例资料中不能明确分级）。单药组脱发发生率 明显小于联合用药组。联合化疗组Ⅲ度及以上白 细胞减少明显高于卡培他滨单药组（22.2% vs. 0， P=0.032），见表3。

表3(Table 3)

表3 卡培他滨单药组和联合化疗组白细胞减低情况比较 Table 3Leucopenia: capecitabine monotherapy versus capecitabine combination therapy [n(%)] Notes:NCI:national cancer institute

表3 卡培他滨单药组和联合化疗组白细胞减低情况比较 Table 3 Leucopenia: capecitabine monotherapy versus capecitabine combination therapy [n(%)]

2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治疗国际 专家共识》根据ER、PR、HER2、Ki67的表达， 将乳腺癌分为以下4个亚型：（1）LuminalA型； （2）LuminalB型（又分HER2阴性型和HER2阳性 型)；（3）HER2过表达型；（4）基底样型。对雌 激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体 （progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子 受体2亚型（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均为阴性的乳腺癌，早有学者提出三 阴性乳腺癌的概念^[2]。国外文献报道，TNBC好发 于绝经前年轻女性，肿瘤分级更高，确诊时分期 更晚以及更易发生内脏器官转移和脑转移^{[3, 4]}。由 于该类乳腺癌对大多数内分泌治疗及靶向治疗不 敏感，预后差。“三阴性”患者与“基底样（basallike）”患者有近80%的重合^[5]。有部分TNBC与 BRCA1家族性乳腺癌特征相似^[6]。2010年NCCN 乳腺癌治疗指南表明：ER、PR的诊断主要基于免 疫组织化学；而HER2、免疫组织化学显示-、+为 阴性，+++为阳性，++尚需要通过荧光原位杂交 技术（fluorescent in situ hybridization,FISH）或显 色原位杂交技术（chromogenic in situ hybrization, CISH）实验进一步确定。

据国外学者统计，TNBC占所有乳腺癌患者的 15%左右，以非洲、非籍美洲绝经前年轻女性患 病率较高^[7]。有国内学者报道，中国约1/5乳腺癌 患者为TNBC ^[8]。研究表明以蒽环、紫杉类为主的 化疗药物并不能改善TNBC患者的不良预后^{[3, 4]}。该 研究中75%的患者在（新）辅助化疗中曾用含蒽环 类的方案，93%的患者3年内出现进展。因此对进 展期的TNBC如何筛选有效治疗药物，提高治疗效 果，延长患者生存时间，改善预后成为近年来医 学临床和基础研究的热门话题。

卡培他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代 表，是新一代肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶前体药 物，口服后被小肠黏膜以原形吸收，在肿瘤组织 内被胸苷磷酸化酶（TP）转化为抗肿瘤活性物氟 尿嘧啶，明显提高了肿瘤内药物浓度，同时由于 正常组织中的TP活性较低，可以明显降低正常组 织中的药物浓度，达到既可以提高药物的抗肿瘤 作用，又减少药物的全身毒性作用^[9]。而TP在乳 腺癌组织中的浓度明显高于正常组织，所以卡培 他滨对乳腺癌具有较高疗效^{[10, 11]}。卡培他滨在早期 TNBC辅助治疗中的疗效已得到FinXX和USO等Ⅲ 期临床试验的证实^[12]。有临床试验结果表明，单 用卡培他滨治疗所有类型晚期乳腺癌患者有效率 达37%^[1]。

本研究回顾性分析了卡培他滨在临床实践中 常规治疗进展期TNBC患者的疗效，总有效率达 53.3%。单药卡培他滨也达到了33.3%的缓解率，与国外干预性研究报道的药物治疗晚期乳腺癌疗 效（15%~37%）相仿^[1]。该组病例中位无进展生 存期（PFS）7.75月，略高于文献（包括随机Ⅲ期 临床试验）报道的该药物单药或联合治疗所有类 型晚期乳腺癌3~7.5月的中位PFS^[1]。

本研究显示患者的基础体能状况是PFS的重要 预测因素。KPS≥90分者有更好的缓解率是因为基 础体能状况好且大多接受了联合治疗或者较高的 卡培他滨剂量。术后无复发间期是否大于2年在本 研究中对PFS无差异，这与文献报道不完全一致， 可能与病例数较少有关。亦有文献报道TNBC复发 转移一般发生在治疗后5年内^[3]，TNBC诊断后8年 内未复发的患者很少再出现复发^[4]。或许无复发间 期是否大于5年才是PFS的重要预后因素。

卡培他滨常规治疗的主要不良反应为手足综 合征、胃肠道反应、骨髓抑制等。该组患者手足 综合症的发生率为51%，腹泻发生率为36%，仅 有3例患者因手足综合征停用卡培他滨，没有因消 化道反应停药的病例。骨髓抑制以白细胞减少为 主，Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率为13.3%，用粒细胞 集落刺激因子支持治疗后均恢复正常，未影响治 疗。卡培他滨单药治疗组无Ⅲ度及以上白细胞减 少，脱发发生率低。所有病例无治疗相关性死亡。 卡培他滨联合化疗组局部有效率高，但中位 无进展生存时间与单药组无明显差异，且不良反 应明显增加，所以当患者无重要脏器转移或无临 床症状时可优先考虑卡培他滨单药化疗。

该回顾性研究结果与该药治疗所有类型晚期乳 腺癌的其他前瞻性干预临床试验结果相似。说明在 日常临床实践中，未经选择的人群应用卡培他滨治 疗进展期TNBC患者有较好的疗效，不良反应可以 耐受，应用方便。但鉴于本组资料例数有限，还有 待进一步大样本的前瞻性临床研究证实。