脑恶性胶质瘤呈浸润性生长，边界不清，在 肿瘤周围2 cm以内的正常脑组织中常有肿瘤细 胞，手术难以全切，手术加传统的放、化疗的平 均生存期仅为8~11月，且不良反应大，患者生存 质量不高^[1]。近年来，脑恶性胶质瘤治疗多采用 显微手术切除，术后同步放化疗，但有关脑恶性 胶质瘤显微手术全切后间质内ACNU与TMZ会师 化疗同步适形放疗的临床疗效和安全性的研究较 少。为探讨治疗恶性胶质瘤更为安全有效的治疗 方法，我科收集2003年2月—2009年6月99例术后 病理证实为恶性胶质瘤有完整资料的病例，分析 评估脑恶性胶质瘤的优化方案及效果，现总结报 道如下。 1 资料与方法 1.1 研究对象 病例纳入标准：（1）年龄≥18，Karnofsky 评分≥60；（2）心、肺、肝、肾等重要脏器功 能正常，HGB≥100 g/L，WBC≥4×10⁹/L，PLT≥ 100×10⁹/L；（3）所有患者均首次就诊，脑肿瘤诊 断明确，接受显微镜下全切肿瘤手术治疗，术中 尽量保持瘤腔的圆锥形态及可靠的瘤腔封腔，术 后病理结果均证实为恶性脑胶质瘤（WHOⅢ~Ⅳ 级）；（4）术后无严重并发症，包括术后颅内血 肿、颅内感染等；（5）非妊娠期或哺乳期妇女； （6）患者均有完整的就诊病案资料并得到随访。 共收集99例脑恶性肿瘤，其中男48例，女51例， 年龄21~67岁，中位年龄42岁。肿瘤位于额叶26 例、颞叶31例、顶叶9例、颞顶叶17例、颞枕叶12 例、基底节区4例。术后病理诊断间变性星形细胞 瘤Ⅲ级33例、间变性少突胶质细胞瘤Ⅲ级19例、 间变性少突-星形细胞瘤17例、间变性室管膜细胞 瘤Ⅲ级6例、髓母细胞瘤Ⅳ级3例、室管膜母细胞 瘤Ⅳ级2例、多形胶质母细胞瘤Ⅳ级19例。 1.2 病例分组及治疗方案 术后治疗方式的选择和分组，依据患者及 家属的要求在知情同意的情况下进行，分为以 下四组：术后单纯放疗组（radiotherapy,RT） 21例、术后尼莫司汀（nimustine,ACNU）间 质化疗联合放疗组（ACNU＋RT）24 例，术 后替莫唑胺（temozolomide,TMZ）口服化疗 同步放疗组（TMZ+RT）23 例、术后间质内 ACNU与口服TMZ会师化疗同步适行放疗组 （ACNU+TMZ+RT）31例。四组性别（χ ２＝ 0.621，P＝0.731）、年龄（χ ２＝0.843，P＝ 0.467）、肿瘤病理分级（χ ２＝2.131，P＝0.386） 及术后1周Karnofsky≥60（χ²=0.339，P=0.95)间比 较差异无统计学意义。RT组：在手术切口愈合、 血象正常时开始选用6 MV-X线进行三维适形放 疗。靶区的确定参考术前及术后MRI（平扫＋增 强），临床靶区（clinical tumor volume，CTV） 为肉眼肿瘤区（cross tumor volume，GTV）＋周 围水肿区＋外放2.0～3.0 cm，计划靶区（planning tumor volume，PTV）为CTV＋外放0.3~0.5 cm。 主要考虑摆位的误差及患者的移动等。照射剂量 为（50~60）Gy/（25~30）次，5~6 周。

ACNU+RT组：术中安置化疗泵，将Ommaya 囊的输出端埋入瘤腔中，Ommaya囊埋植于皮 下。于术后1周应用20％甘露醇125 ml加地塞米 松2.5 mg开放血脑屏障和减轻化放疗反应，0.5 h 后Ommaya囊内注射经体外敏感实验选择的敏感 ACNU药物注射。敏感ACNU 25 mg，用0.9%氯化 钠溶液10 ml稀释，抽取1 ml，用4号半针经皮穿刺 Ommaya囊，空针抽出肿瘤残腔的液体，固定稳妥 并向囊内注入1 ml ACNU化疗药物作为实验剂量缓 慢注入，观察有无不良反应。连用3 d ACNU间质 化疗。术后第1、5、9、13、17 周分别化疗1个疗 程，化疗的同时给予RT。

TMZ+RT组：口服TMZ，最初剂量为按体表 面积一次100 mg/m²，1次/天，在28 d为一治疗周期 内连续服用5 d。如果治疗周期内，第22 d与第29 d （下一周期的第一天）测得的绝对中性粒细胞数 （ANC）≥1.5×10⁹/L，血小板数≥100×10⁹/L时， 下一周期的剂量将增加50 mg/㎡，1次/天，在28 d 的治疗周期内连续服用5 d。在治疗期间，第22 d （首次给药后的21 d）或其后48 h内检测患者的全 血数，之后每星期测定一次，直到测得的绝对中 性粒细胞数（ANC）≥1.5×10⁹/L，血小板数≥100 ×10⁹/L时，再进行下一周期的治疗。在任意治疗 周期内，如果测得的绝对中性粒细胞数（ANC） <1.0×10⁹/L或者血小板数<50×10⁹/L时，下一周期 的剂量将减少50 mg/㎡，但不得低于最低推荐剂量 100 mg/m²。每4 周（28 d）为一周期，维持4~6周 期化疗，同时给予RT。

ACNU+TMZ+RT组：RT期间同步ACNU间质化疗的同时，给予TMZ 100 mg／（m²·d），睡前 口服，连用5 d，均为4 周（28 d）为一周期，连续 应用4～6周期。 1.3 疗效评价及不良反应观察

各组患者术后均定期复查头颅CT或MRI及血 常规，以了解患者手术后恢复及肿瘤复发情况， 术后定期行Karnofsky评分以评价患者术后的生存 质量。每周进行一次血常规检查，每隔4周检查 肝、肾功能及常规体检，以评价药物毒性和患者 耐受性，进行临床评价，以便调整用药，直至给 药结束为止。每4~6周复查头颅CT或者MRI检查 以判定肿瘤生长情况见图1~图3。不良反应以主观 症状和客观体征评价为主，按WHO标准分为0~Ⅳ 度。

图1

Figure 1

A,B: enhanced MRI simulation before operation. There was an obvious enhancement with irregular margin in the left temporal lobe. C,D:enhanced MRI simulation 3 months after operation. There was no obvious enhancement in the left temporal lobe 图1 56岁男性间变性少突-星形细胞瘤（WHO Ⅲ级）患者手术前后增强MRI对比 Figure 1 Comparison of enhanced MRI simulation of a 56 years old male with anaplastic oligoastrocytoma(WHO grade Ⅲ)before and after operation

图2

Figure 2

A,B:enhanced MRI simulation before operation. There was a large cystic lesion with obvious enhancement of the cystic margin in the right parietal lobe.C,D:enhanced MRI simulation 3 years after operation. There was no obvious enhancement in the right parietal lobe 图2 42岁女性间变性星形细胞瘤（WHO Ⅲ级）患者手术前后增强MRI对比Figure 2 42Comparison of enhanced MRI simulation of a 42 years old female with anaplastic astrocytoma(WHO grade Ⅲ)before and after operation

图3

Figure 3

A,B:enhanced MRI simulation before operation. There was a large cystic lesion with obvious enhancement of the cystic margin in the left temporal lobe. C,D:enhanced MRI simulation 3 months after operation. There was no obvious enhancement in the left temporal lobe 图3 40岁女性间变性星形细胞瘤（WHO Ⅲ级）患者手术前后增强MRI对比Figure 3 Comparison of enhanced MRI simulation of a 40 years old female with anaplastic oligoastrocytoma（WHO grade Ⅲ）before and after operation

采用SPSS13.0进行分析，中位存活时间以 M(P25~P75)表示。采用Kaplan-Meier方法绘制生存 曲线，采用Logrank检验对四组生存曲线进行检 验，检验水准α=0.05。采用R×C表卡方检验对四组 患者的生存质量检验，检验水准α=0.05。 2 结果 2.1 临床疗效 2.1.1 生存时间分析

四组脑胶质瘤患者存活率 及中位生存时间见表1，生存曲线见图4。RT 组与 TMZ + RT 组和ACNU + RT 组的生存曲线比较， 差异有统计学意义(χ_L²=8.313和8.825，P=0.003和 0.012)，即ACNU + RT组和TMZ + RT组的中位生 存时间长于RT 组；ACNU + RT 组和TMZ + RT组 生存曲线差异无统计学意义(χ_L²=0.047,P=0.915)， 即ACNU + RT 组和TMZ + RT组生存时间差 异无统计学意义。ACNU+TMZ+RT分别与 ACNU+RT、TMZ+RT的生存曲线比较差异有统计 学意义(χ_L²=21.045和22.385,P=0.043和0.045)，即 ACNU+TMZ+RT中位生存时间长于ACNU + RT 组 和TMZ + RT 组。

表1(Table 1)

表1 四组脑胶质瘤患者生存时间比较 Table 1 Comparison of survival time of glioma patients in four groups

表1 四组脑胶质瘤患者生存时间比较 Table 1 Comparison of survival time of glioma patients in four groups

图4

Figure 4

图4 四组脑胶质瘤患者生存曲线图Figure 4 Survival curves of glioma patients in four groups

四组胶质瘤患者术后头痛、恶 心、呕吐等高颅压症状消失，癫痫发作得到控制， 意识障碍得到纠正或均恢复正常，偏瘫和偏身感觉 异常均有不同程度的恢复或改善。四组胶质瘤患者 术后Karnofsky≥60比较，见表2。四组胶质瘤患者 术后1周的Karnofsky≥60比较，差异无统计学意义 (χ²=0.339，P=0.95)，即术后1周四组患者生活质量 无明显差异；术后1、2年的Karnofsky≥60比较， 差异均有统计学意义(χ²=8.199和7.864，P=0.042和 P=0.049)，即术后1、2年ACNU+TMZ+RT组生存质 量明显优于RT组、ACNU+RT 组及TMZ+RT 组； 术后3年的Karnofsky≥60比较，差异无统计学意义 (χ²=2.059，P=0.560)，即术后3年四组患者生活质 量差异无统计学意义。

表2(Table 2)

表2四组脑胶质瘤患者Karnofsky≥60比较 Table 2 Comparison of Karnofsky≥60 of glioma patients in four groups

表2四组脑胶质瘤患者Karnofsky≥60比较 Table 2 Comparison of Karnofsky≥60 of glioma patients in four groups

四组脑胶质瘤患者治疗过程中未发现明显的 不良反应。最常见的不良反应为可耐受的胃肠道 反应、头痛、发热，均口服护胃、脱水与激素等对 症治疗后症状缓解。四组患者治疗期间出现不同 程度的白细胞减少，RT、ACNU+RT、TMZ+RT和 ACNU+TMZ+RT组Ⅰ和Ⅱ度骨髓抑制为82.6％（17 例）、83.3％（20例）、76.2％（18例）、77.4％（24 例），Ⅲ和Ⅳ度骨髓抑制发生率分别为17.4％(4例)、 16.7％(4例)、23.8％(5例)、22.6％（7例）,差异无统计 学意义(χ²=0.186，P=0.876)，经 应 用 升白 剂 治 疗 后白 细胞均在短期内恢复。每一周期均行血常规、肝功 能、肾功能检查，未见明显的骨髓及肝功能损害。 3 讨论

综合治疗脑胶质瘤是现代神经外科的发展理 念，主张采用手术、放疗、化疗的综合治疗^[2]。传 统的外科手术治疗是脑胶质瘤主要的，也是基础的 治疗手段，通过显微镜下手术切除肿瘤，可以明显 减少肿瘤细胞数量、缓解症状，同时可以行病理学 肿瘤分类及药物敏感度实验研究，为将来的进一步 放化疗提供指导。由于手术刺激会激活处于休眠期 的肿瘤细胞迅速处于增殖期，导致术后短期内肿瘤 再次复发同时恶性程度增高，故显微手术切除肿瘤 治疗仅仅是胶质瘤治疗的开始，是胶质瘤综合治疗 的基础。术后依据肿瘤的种类、病理分级及药物敏 感度实验研究，积极给予早期的、分步的、多阶段 的及放化疗相结合的综合治疗^{[2, 3, 4]}。

脑胶质瘤的常规化疗效果较全身其他部位的肿 瘤效果较差，主要因为药物难以通过血脑屏障、药 物本身对肿瘤细胞的敏感度较差。术后通过瘤腔安 置Ommaya囊，早期行敏感药物间质化疗，不仅避开血脑屏障，局部敏感化疗药物直接与残存肿瘤细胞 接触，药物浓度高，治疗作用更佳，全身其他部位因 无药物分布而无不良反应^{[5, 6]}。Bodell等^[7]研究表明局 部间质化疗，局部化疗药物浓度可达静脉给药时的 13倍以上，药物局部渗透可达瘤腔周围2.5 cm范围， 本研究应用的间质化疗药物ACNU，是 种 较 强的 抗 细胞有丝分裂剂，主要作用于肿瘤细胞的G1期和S 期，对增殖和非增殖肿瘤细胞群均有效。放疗通过 破坏细胞的染色体，使细胞生长停止，对抗快速生 长分裂的肿瘤细胞具有强杀灭作用，但对S期和非 增殖期细胞敏感度差，故放疗与上述药物之间具有 细胞周期时相互补性。Hart等^[8]分析了CENTRAL、 MEDLINE、EMBASE及Science Citation Index等权威 发布的近20年恶性胶质瘤术后瘤腔间质化疗数据， 结果显示，脑恶性胶质瘤术后放疗加瘤腔卡莫司 丁(BCNU)间质化疗较单纯术后放疗生存率明显提 高，该结果与本课题组早期的结果一致 ^[9]。ACNU与 BCNU同为亚硝脲类药物，本研究结果显示，ACNU + RT 组生存曲线显著优于RT 组，即ACNU+RT组脑 胶质瘤患者的生存率和中位生存时间分别高于和长 于RT组，且整个过程未出现明显不良反应。结果提 示，脑恶性胶质瘤显微手术后间质内ACNU化疗同 步适形放疗疗效优于单纯适形放疗。

TMZ是咪唑四嗪类衍生物，为第二代口服烷化 剂类抗肿瘤药物，口服给药吸收快，易通过血脑屏 障，中枢神经系统的药物浓度为30%～40% ^[10]，其 在经非酶催化快速转变为活性化合物甲基三氮烯 咪唑，并对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发 生作用，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞 周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性^[11]。研究 证实，TMZ不仅本身杀灭恶性胶质细胞，而且具有 放疗增敏作用^[10]。同时秦德兴等 ^[12]的研究证实了脑部放疗能短暂破坏血脑屏障，认为照射脑组织使毛 细血管内皮细胞膜及神经胶质细胞膜通透性增加， 致使血脑屏障功能下降直至丧失。因此，可以认为 在治疗颅内肿瘤时，应先放疗，使血脑屏障的通透 性增高，便于化疗药物通过，也促进化疗药分布于 瘤腔的浓度。本研究结果显示，TMZ + RT组脑胶 质瘤患者的生存率和中位生存时间分别高于和长于 RT组，而与ACNU+RT组相当，且整个过程未出现 明显不良反应。结果表明，脑恶性胶质瘤显微手术 后同步放化疗（TMZ+RT）组患者疗效优于单纯适 形放疗（RT）组，与间质内ACNU化疗联合同步适 形放疗组相比差异无统计学意义。

ACNU间质化疗不仅避开了血脑屏障，直接达 到药物最高浓度，实现以“点到面”方式，辐射向瘤腔 周围而杀灭残存肿瘤细胞。同时与口服易通过血脑 屏障的TMZ，实 现 以“面到点”方式，辐辏向瘤腔聚集而杀灭残存肿瘤细胞，形成会师化疗，达到立体 全方位杀灭残存肿瘤细胞的目的。放、化疗联合同 步进行可抑制残存肿瘤细胞的放射性亚致死损伤潜 在致死损伤的修复，具有内在的放疗增敏作用^[13]。 三者协同并相互增敏最大限度的杀灭显微手术全切 后残存的肿瘤细胞，延长患者的生存率。本研究结 果显示，ACNU+TMZ+RT组患者的生存率和生存 期均明显优于ACNU＋RT及TMZ＋RT组，同时显 示，术后1、2年ACNU+TMZ+RT组生存质量明显 优于RT、ACNU+RT及TMZ+RT组，并且整个放化 疗过程无明显的不良反应，显著提高了患者的生存 质量。结果表明，脑恶性胶质瘤显微手术力争全切 除，术后间质内ACNU与TMZ会师化疗同步适形放 疗是脑恶性胶质瘤较优化的综合治疗方案，可显著 延长患者的生存时间，提高患者的生存质量。