恶性肿瘤患者血浆高凝状态与患者预后及基 本生活质量密切相关^[1]。D-二聚体是交联纤维蛋白 特异性的降解产物，它的生成和增高反映了凝血 和纤溶系统的激活，是继发性纤溶状态的特异性 指标，可以灵敏反映体内凝血和纤溶状态。肿瘤 患者血浆D-二聚体水平的升高与肿瘤的转移、进 展和不良的预后相关^{[2, 3]}。D-二聚体水平定量测定 越来越多地被推荐为恶性肿瘤患者预后状态的评 价指标^[4]，但是目前尚未有研究评估恶性肿瘤临终 患者自身血浆D-二聚体动态变化情况与不良预后 的关系。本研究对72例恶性肿瘤临终患者临终前 0~4周血浆D-二聚体检测值与临终4~8周血浆D-二 聚体检测值的动态变化情况进行分析，观察恶性 肿瘤临终患者血浆D-二聚体水平变化与不良预后 之间的关系。 1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2009年6月至2012年2月在上海同济大学 附属第十人民医院肿瘤科住院的患者72例，均经 临床检查、影像学或病理确诊为恶性肿瘤。患者 主要死因均为晚期恶性肿瘤，排除因突发性疾病 死亡的患者。患者年龄25~80岁，其中＜60岁的患 者34例，≥60岁的患者38例；男41例，女31例； Ⅲb期2例，Ⅲc期1例，Ⅳ期69例；肺癌22例，消 化道恶性肿瘤29例，乳腺癌6例，胰腺癌4例，鼻 咽癌1例，肝癌1例，子宫内膜癌2例，胆囊癌1例，前列腺癌1例，舌癌1例，卵巢癌2例，恶性黒 色素瘤2例。所有研究对象在检测前两周内未应用 化疗药物及影响凝血功能及血小板功能的药物，无其他高凝状态疾病。 1.2 检测方法

采用静脉抗凝血，0.11 mol/L的柠檬酸钠9:1抗 凝，血液标本以1 500~2 500 r/min离心，15 min，分离血浆及测定。检测过程及结果严格按照说 明书进行。D-二聚体测定试剂盒购自Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH 公司的 INNOVANCE * D-Dimer。 1.3 统计学方法

结果均采用SPSS17.0统计软件处理，采用配对 t检验，成组t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 72例恶性肿瘤患者死亡前不同时期血浆D-二聚体均值变化情况

恶性肿瘤患者血浆D-二聚体浓度随病情进展 有升高趋势，见图1。

图1

Figure 1

图1恶性肿瘤患者死亡前血浆D-二聚体均值动态变化情况Figure 1The continuous change of plasma D-dimer in dying patients with malignant tumorsEPCs: endothelial progenitor cells; *: P＜0.05 vs.0 g/ml group

共入选的72例恶性肿瘤患者血浆D-二聚体动 态检测，结果表明患者临终前0~4周检测值（0.92 ±1.62）μg/ml明显高于4~8周（0.46±0.62）μg/ml检 测值，差异具有统计学意义（P=0.002）。 2.3 不同恶性肿瘤患者动态血浆D-二聚体检测结果

分别比较肺癌组、消化道恶性肿瘤组以及乳 腺癌患者组血浆D-二聚体动态变化情况，其中 消化道恶性肿瘤组血浆D-二聚体升高最为明显 （P=0.004），其次为肺癌组（P=0.028），乳腺癌组 两次检测差异无统计学意义（P＞0.05），见表1 。

表1(Table 1)

表1 不同恶性肿瘤患者动态血浆D-二聚体检测结果 （x±s,n=57） Table 1 Continuous detection results of the plasma D-dimer values in different malignant tumor patients(x±s,n=57）

表1 不同恶性肿瘤患者动态血浆D-二聚体检测结果 （x±s,n=57） Table 1 Continuous detection results of the plasma D-dimer values in different malignant tumor patients(x±s,n=57）

入选的72例恶性肿瘤患者中男41例，女31例，男性和女性D-二聚体变化值(临终前0~4周检测值－ 临终前4~8周检测值）均值分别为(0.42±0.90）μg/ml和 (0.50±1.48）μg/ml，变化值的均值均为正值，表明男性 和女性D-二聚体均有升高趋势，但是血浆D-二聚体 的变化值在不同性别之间差异不明显（P=0.77）。 2.5 不同年龄组之间血浆D-二聚体变化水平比较

入选的72例恶性肿瘤患者中≥60岁者38例，＜60岁者34例，两个年龄组D-二聚体变化值(临终 前0~4周检测值－临终前4~8周检测值）均值分别 为（0.39±0.91）μg/ml和（0.53±1.43）μg/ml，变化 值的均值均为正值，表明上述两个年龄组D-二聚 体均有升高趋势，血浆D-二聚体的变化值在不同 年龄组之间差异无统计学意义（P=0.61）。 3 讨论

凝血状态的恶化是恶性肿瘤引起的机体重要 的生理改变之一，恶性肿瘤和血栓形成之间的密 切关系已经在临床上得到证实^[5]，包括我们研究团 队共同参与的SAVE-ONCO临床试验进一步证实肿 瘤患者高凝状态与预后密切相关^[1]。血浆D-二聚 体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，它的生成 和增高反映了凝血和纤溶系统的激活。Bouillaud ^[6] 在1983年等首次报道恶性肿瘤并发深静脉血栓，随后有研究^{[2, 3]}表明血浆D-二聚体水平的升高与 肿瘤的进展、转移和不良的预后相关。Altiay等^[7] 将78例肺癌患者按照血浆D-二聚体水平高低分为 两组，结果显示，血浆D-二聚体水平高的肺癌患 者累计生存率较低，血浆D-二聚体是判断肺癌患 者预后的独立危险因素。因此，密切关注恶性肿 瘤患者血浆D-二聚体变化情况，以及尽早发现血 栓、栓塞对改善晚期恶性肿瘤患者的生存情况和 判断预后具有重要意义。

大量研究表明，晚期恶性肿瘤患者大多伴有 凝血和纤溶系统的激活，血浆D-二聚体水平明显 高于正常值^{[8, 9, 10]}。Kim等^[11]研究表明，在恶性肿瘤 发展过程中纤维蛋白的形成与溶解呈动态变化，D-二聚体作为分子标志物其浓度变化与病情变化 呈正相关。Cihan等^[2]研究表明血浆D-二聚体水平 升高是肿瘤富有侵袭性的表现，与患者的临床预后较差有关。本研究中72例恶性肿瘤临终患者死 亡前不同时间的D-二聚体均值变化图也显示D-二 聚体浓度逐渐升高与病情进展相关，其中临终前 5~6周D-二聚体测量值偏高的原因可能与选取数据 的随机性有关。但目前很多研究的局限性在于仅 对不同恶性肿瘤患者血浆D-二聚体进行单次测定 分析血浆D-二聚体水平高低与预后之间的关系。 通过对恶性肿瘤临终患者自身血浆D-二聚体水平 变化连续动态检测，能够为分析患者血浆D-二聚 体水平与病情变化之间的关系提供更加直接的证 据。本研究首次对72例恶性肿瘤临终前患者0~4周 自身血浆D-二聚体检测值与其4~8周检测值进行比 较分析，结果显示，恶性肿瘤终末期患者血浆D-二聚体浓度随病情进展有升高趋势，恶性肿瘤患 者临终前0~4周D-二聚体检测水平显著高于4~8周 检测水平（P=0.002），说明恶性肿瘤病情的进展 与凝血和纤溶系统的激活有关，D-二聚体作为交 联纤维蛋白特异性降解产物，是体内高凝状态和 纤溶亢进特异分子标志物，其水平升高表明继发 性纤溶活性增强，机体处于高凝状态，血浆D-二 聚体含量升高与恶性肿瘤终末期患者预后不良相 关。此外，对不同恶性肿瘤患者进行亚组分析，消化道恶性肿瘤终末期患者血清D-二聚体水平升 高最为明显（P=0.004)；其次为肺癌终末期患者 （P=0.028)；乳腺癌终末期患者血清D-二聚体升高 不明显（P=0.28），但0~4周D-二聚体检测值均值 高于4~8周检测值均值，可能是由于纳入的样本量 较少（6例），导致统计学差异不明显。本研究分 析了不同性别之间D-二聚体前后两次检测值的变化 值情况，发现D-二聚体的变化值与性别的关系并不 显著（P＞0.05）。血浆D-二聚体含量会随着年龄 的升高而增加^[12]。Ay等^[2]研究表明血清D-二聚体升 高的恶性肿瘤患者死亡率的升高与年龄无关^[2]。本 研究也没有发现≥60岁年龄组与＜60岁年龄组之间 前后两次D-二聚体检测值的变化值有明显差别（P ＞0.05)。因此，本研究显示恶性肿瘤终末期患者临 终前血浆D-二聚体浓度显著升高，可以作为终末期 恶性肿瘤患者预后判断的指标；血浆D-二聚体升高 的患者预后较差与性别和年龄无关。

肿瘤细胞具有很强的促凝活性，可以诱导凝血 系统的激活和纤维蛋白沉积，在肿瘤基质形成和肿 瘤组织血管形成方面具有重要作用^{[13, 14]}，血浆D凝 血系统的激活主要是由于组织因子表达增加，组织 因子是瀑布式凝血过程的重要触发因子，可以导致 纤维蛋白大量沉积。肿瘤细胞可以通过上调组织因 子的表达来促进一系列的病理过程，比如：深静脉 血栓、侵袭性增加、促进肿瘤生长和血管生成^[2]。肿 瘤细胞还可以通过分泌各种促炎细胞因子和促血管 生成因子，如肿瘤坏死因子TNF-α、IL-1β、VEGF 等影响抗凝血系统的功能^[15]。 此外，纤维蛋白、 血小板和肿瘤细胞相互作用形成“血小板—肿瘤细 胞—纤维蛋白”复合物，促进肿瘤细胞对血管内皮 的黏附，促进肿瘤细胞生长和转移^[16]，纤维蛋白的 降解产物同样具有强烈的促血管生成活性^[17]。上述 因素综合作用，会导致肿瘤患者出现血小板聚集呈 恶性循环，使血栓形成的机会明显提高，促进肿瘤 的生长和转移，加速患者死亡。D-二聚体是检测凝 血障碍、提示肿瘤恶化的敏感指标，其水平持续升 高与疾病进展和不良预后显著相关。

综上所述，通过对恶性肿瘤死亡患者血浆D-二聚体的动态观察，有助于直接观察病情变化，D-二聚体与病情的严重程度及预后相关，可以作 为终末期恶性肿瘤预后判断的一项参考指标。