贲门癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是 我国北方最常见的恶性肿瘤之一，其显著的流行 病学特征是与食管癌地域分布一致，在食管癌高 发区因上消化道梗阻为主要表现的肿瘤中，食管 癌约占60%，其余为贲门癌^[1]。在我国，80年代中 期以后才将贲门癌从食管癌中划分出来，归类于 胃癌^[2]，而西方国家，将贲门癌归类为食管胃交界 部腺癌（Ⅱ型）^{[3, 4]}。由于历史原因对贲门癌的重 视不够，近年来，流行病学研究表明，贲门癌的 发病率有明显上升的趋势^{[5, 6]}。本文通过对5 000例 青、中和老年贲门癌患者临床特征对比分析，探 讨影响贲门癌患者生存期的影响因素。 1 资料与方法 1.1 研究人群

从河南省食管癌重点开放实验室生物样品资 料库中选择病理诊断为贲门腺癌且发病年龄明确 的手术治疗患者。符合入选标准的贲门癌患者共 计5 000例，其中男3 777例，女1 223例，年龄： 20～95岁，男女比例3.1:1，平均年龄61.8±8.6岁， 中位年龄为62岁。青年组（诊断年龄<50岁）303 例（6.1%），中年组（诊断年龄≥50～70岁）3 751例（75.0%），老年组（诊断年龄≥70岁）946 例（18.9%）。 1.2 流行病学调查及生存随访

采用入户和(或)电话进行问卷调查和生存随 访，调查内容主要包括姓名、性别、出生年月、 家庭地址、家族史、联系电话、确诊时间及治疗 医院，登记在册。根据患者提供的治疗信息（手 术时间、治疗医院）到相应医院复核每位患者的 临床信息，主要包括病理诊断、TNM分期、大体 类型、肿瘤大小、肿瘤部位、分化程度等。生存 随访截止时间为2013年3月1日，成功随访4 458 例，随访成功率为89.2%。 1.3 评价标准

采用2002年AJCC胃癌的TNM分期^[7]。 1.4 统计学方法

采用SPSS17.0对数据进行处理。青、中和 老年贲门癌患者临床特征比较采用卡方检验， Kaplan-Meier绘制生存曲线、单变量Log rank进行 差异性检验，Cox回归模型筛选影响贲门癌患者生 存预后的独立因素。检验水准：α=0.05。 2 结果 2.1 青、中、老年贲门癌患者临床特征

随着发病年龄增长，男女性别比例明显升高 （χ² =11.2，P<0.05），青年、中年和老年组，男 女性别比例分别为2.3:1、3.0:1、3.7:1。青年、 中年和老年组肿瘤分化程度明显不同（χ²=17.2， P<0.05），青年组低分化癌（73.9%）明显高于中 年组（63.4%）和老年组（66.3%）（P<0.05）。 肿瘤浸润深度在三组明显不同（χ²=22.4， P<0.05），T2级患者中青年组（18.2%）与中年 组（21.1%）所占比例明显高于老年组（14.1%） （P<0.05），而老年组T3+T4级患者（81.2%） 明显高于青年组（77.5%）与中年组（75.1%） （P<0.05）。青年组在0~Ⅰ期患者比例与中、老 年组相似（P>0.05），青年组Ⅱ期患者比例明显 低于中、老年组（P<0.05），然而Ⅲ~Ⅳ期患者比 例明显高于中、老年组（P<0.05），见表1。

表1(Table 1)

表1 青、中、老年贲门癌患者临床特征 Table1 The clinical characteristics of the young,middle and old-aged patients with gastric cardia cancer(GCA)

表1 青、中、老年贲门癌患者临床特征 Table1 The clinical characteristics of the young,middle and old-aged patients with gastric cardia cancer(GCA)

青、中和老年贲门癌患者生存期明显不同 （χ²=22.9，P<0.05），中位生存期分别为5.1年、4.4 年和3.5年，青、中年贲门癌患者生存期差异无统 计学意义（χ²=1.3，P>0.05），老年贲门癌患者生 存期明显差于青年、中年患者（P<0.05），见图1。

图1 青、中、老年贲门癌患者生存曲线 Figure 1 Overall survival curves of young,middle and oldaged patients with GCA

1年内死亡的患者中，青年组38人占14.3% （38/265），中年组467人占14.0%（467/3346）， 老年组152人占17.9%（152/847），老年组一 年内死亡的患者所占比例明显高于中、青年组 （χ²=8.6，P=0.01）；排除一年内死亡的患者后， 青中老年三组间生存期结果比较与未排除前相 似，老年贲门癌患者生存期仍明显差于青年组 （χ²=10.7，P=0.001）和中年组患者（χ²=12.2，P=4.7E-4），而青、中年患者生存期差异无统计学 意义（χ²=2.4，P=0.12）。

女性贲门癌患者生存期优于男性患者 （χ²=4.0，P<0.05）。见表2。

表2(Table 2)

表2 影响贲门癌患者生存期的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of survival of patients with GCA

表2 影响贲门癌患者生存期的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of survival of patients with GCA

随着分化程度的降低贲门癌患者生存期 渐差（χ²=14.6，P<0.05）；肿瘤浸润深度越深，患者生存期越差（χ²=53.9，P<0.05）；淋 巴结无转移患者生存期优于淋巴结转移患者 （P<0.05），且淋巴结转移越多患者生存期越差 （P<0.05）；TNM分期越晚贲门癌患者生存期越 差（P<0.05）。见表2。

3 469例各项资料齐全的病例，经多因素Cox模 型回归分析，发病年龄、浸润深度及淋巴结转移 为影响贲门癌患者预后的独立因素（P<0.05），见表3。

表3(Table 3)

表3 影响贲门癌患者生存期的Cox回归分析 Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression model testing for survival of patients with GCA

表3 影响贲门癌患者生存期的Cox回归分析 Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression model testing for survival of patients with GCA

本研究显示青年贲门癌患者组肿瘤分化程度 偏低，更易发生淋巴结转移、TNM分期更趋于晚 期的特点，病理特征较中、老年组恶性程度高， 与Kim等^[8]报道一致。青年患者大多数身强力壮， 具有一定的抗病和忍受疾病痛苦的能力，加上早 期贲门癌的临床表现无特异性，极易被漏诊或误 诊^[9]，导致部分患者不能得到及时诊断和治疗，另 外，研究显示老年食管癌患者P53基因变化阳性率 明显高于同地区青年患者^[10]，中国北方地区青年 胃癌患者P53和PCNA的表达率高于老年组^[11]，且 青年患者P16的阳性表达率高于老年组，而P21的 表达率低于老年组^[12]。Rugge等^[13]报道青年胃癌患 者P53突变率低（7.6%），多位于贲门部，与肿瘤 的分型无关，突变点多在CpG位点。青年人与中 老年人贲门的发病机制（基因突变类型）可能不 同，可能是预后不同的主要原因。虽然青年患者 病理特征较中老年恶性度高，但是，青年组生存 期较好，老年组生存期最差。70岁以上老年人生 存率较低的原因之一可能是老年化本身造成的死 亡，青年患者由于自身免疫力强，对手术耐受性 更好，可以接受更积极的治疗，而中老年人由于 合并症等因素，治疗相对保守。对于同样是手术 根治切除治疗的患者，青年患者能更好地启动机 体自身对肿瘤的免疫能力，消灭体内残留的微转 移灶，从而取得更好的远期生存^[14]，而老年患者 由于生理功能较中青年差，机体免疫力差，术后 并发症发生率较高^[15]。食管癌患者术后1月和1年 内死亡的主要原因是术后并发症^[16]和肿瘤的复发 转移^[17]。本研究老年组一年内死亡的患者所占比 例明显高于中、青年组。在排除一年内死亡的病 例后，青、中年组生存期仍然优于老年组。多因 素分析进一步提示发病年龄是贲门癌预后生存较 长的保护因素，Koea等^[18]研究也认为，对于早期 胃癌患者来说，年轻是预后的保护性因素。乳腺 癌研究中发现，青年和老年预后不同，可能和基 因改变差异有关^[19]，青、中、老年贲门癌发病的 不同分子机制也可能是导致青年患者与中老年患 者生存差异的重要原因之一，进一步了解这一分 子变化，将为贲门癌的个体化治疗和靶向治疗提 供理论依据。

本研究的另一重要结果是，全组男女比例为 3.1:1，且随着年龄的增加，男女性别比例呈递增 趋势，与以往文献报道基本一致^[20]。男性发病率 高于女性的原因目前尚无定论，已知的可能危险 因素如超重、吸烟、饮酒等^[21]，当然遗传易感性 可能也是重要原因之一。

贲门癌生存期影响因素研究显示，淋巴结转 移数量和肿瘤浸润深度是评估肿瘤患者预后的重 要指标^{[22, 23]}。本研究显示：虽然贲门癌患者生存 期与年龄、性别、淋巴结转移个数、浸润程度、 TNM分期、高低分化均有关，但多因素分析年 龄、浸润程度和淋巴结转移个数为影响预后的独 立因素。要改善贲门癌患者的预后，在临床工作 中应提高警惕，对贲门癌变可疑病例，及早、定期行胃镜检查及活检病理组织检查，争取早期明 确诊断和早期手术治疗，提高贲门癌治愈率，这 是提高贲门癌生存率的重要手段。

综上所述，发病年龄、淋巴结转移和肿瘤浸 润深度是影响贲门癌患者预后生存的主要因素。 青年贲门癌患者病理特征较中、老年组恶性程度 高，但预后生存期优于中老年患者，青年贲门癌 患者机体免疫力较中老年患者强，和（或）青年 贲门癌变有别于中老年的独特分子改变有关，进 一步了解这一分子变化，对贲门癌的个体化治疗 和靶向治疗具有重要意义。