食管癌是常见的恶性肿瘤之一，临床上首次确 诊的食管癌患者中，90%以上是中晚期患者^[1]，预 后极差，5年生存率仅10%左右^[2]。目前临床上衡 量食管癌患者预后的主要指标为TNM分期，包含 肿瘤的浸润程度（T）、淋巴结转移（N）、远处 器官转移（M）三项指标。近年研究发现，中晚 期食管癌患者生存期大于10年并非罕见，提示传 统的食管癌TNM分期并不能完全反映食管癌的预 后^[3]。肿瘤最长径在一定程度上反应了肿瘤在食管 壁的扩张力，可能是导致较早发生淋巴结转移的 重要影响因素之一，但是，其与TNM分期及患者 生存期的关系尚缺乏大样本系统研究^{[4, 5]}。本研究 旨在通过对1.6万余例食管癌患者肿瘤最长径测量 和生存随访，阐明其与T分期及N分期的关系，进 一步了解其对患者生存期的影响，为利用肿瘤最 长径作为生存预后评价指标提供依据。 1 资料和方法 1.1 流行病学调查及临床信息复核

在河南省食管癌高、低发区对食管癌患者进行 问卷调查，调查内容主要包括姓名、性别、出生年 月、家庭地址、家族史、联系电话、确诊时间及治 疗医院。根据患者提供的治疗信息（手术时间、治 疗医院）到相应医院复核每位患者的临床资料，主 要包括病理诊断、TNM分期、大体类型、肿瘤大 小、肿瘤部位、分化程度等。 1.2 研究对象

有明确术后肿瘤最长径记录的16 370例食管鳞 癌患者资料，取自河南省食管癌重点开放实验室 食管癌生物样品信息资料库，确诊时间为1973— 2011年。 1.3 患者随访

本研究16 370例食管癌患者中，对联系方式明 确的7 949例患者进行电话或者入户调查和生存随 访，随访截止时间为2013年2月27日，成功随访7 130 例，随访成功率89.7%。 1.4 病理分期标准

本研究组患者治疗时间跨度大（1973—2011 年），故参考2002年美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第六版TNM分 期标准进行病理分期^[6]。 1.5 术后肿瘤体积计算

分别采用公式V1=πr² L ^[7]（r：肿瘤厚度，L： 肿瘤长径）及V2=πabc/6 ^[8]计算（a：肿瘤长径， b：肿瘤宽径，c：肿瘤厚度）计算术后肿瘤体 积。 1.6 统计学方法

采用SPSS17.0处理分析数据。不同肿瘤长径 与食管癌患者性别、年龄和病理特征分布采用卡 方检验；秩和检验比较浸润程度（Tis、T1、T2、 T3、T4）和淋巴结转移（N0、N1）的患者肿瘤 最大长径长短有无差异；Spearman相关性分析肿 瘤最长径与浸润程度（T）、淋巴结转移（N）和 肿瘤体积的关系；Kaplan-Meier法绘制生存曲线， Log rank检验各种临床特征对生存期的影响，Cox 生存分析模型筛选影响食管癌患者生存期的独立 因素。检验水准：α＜0.05。 2 结果 2.1 研究对象基本信息

该研究16 370食管癌患者中，其中男10 271 例，女为6 099例，男女性别比为1.68:1，中位年 龄60岁（26~94岁）。中位肿瘤最长径为3.5 cm (0.1~24.0) cm，按最长径＜3 cm、≥3 cm分为两 组，其中＜3 cm为4 708例（29%），最长径≥3 cm有11 662例（71%）。80%以上为蕈伞型和溃疡 型患者，并且中段食管癌最常见（71%）；另外 食管癌患者中低分化居多（89%）。T3分期最多 （58%），T2分期次之（28%），而Tis及T4分期 患者最少，仅占2%；淋巴结转移阴性患者多于阳 性者（65% vs. 35%）；中晚期患者（TNM分期： Ⅱ~Ⅳ期）接近90%，见表1。

表1(Table 1)

表1 食管癌肿瘤最大长径与性别、年龄及临床病理关系（n=16 370） Table 1 Relationship between tumor length and characteristics of 16 370 patients（n=16 370） Notes: Tis:tumor in situ; * :the information of some patients was missing

表1 食管癌肿瘤最大长径与性别、年龄及临床病理关系（n=16 370） Table 1 Relationship between tumor length and characteristics of 16 370 patients（n=16 370）

肿瘤最长径＜3 cm与≥3 cm的患者男女比例 明显不同（P<0.001），肿瘤最长径≥3 cm的患 者中男性所占比例高于＜3 cm的患者；肿瘤最长 径＜3 cm与≥3 cm两组中肿瘤四种大体类型、 肿瘤上中下部位、高中低分化比例也不同（P<0.001）；肿瘤最长径＜3 cm的患者Tis+T1患者 比例明显高于≥3 cm患者，而T3患者比例低于 ≥3 cm患者（P<0.001）；肿瘤最长径＜3 cm的 患者淋巴结转移阳性率明显低于≥3 cm患者（P<0.001），见表1。 2.2 肿瘤最长径与T分期、N分期的关系

对15 941例肿瘤浸润深度和16 096例淋巴结 转移记录明确的患者分析发现：Tis至T4期肿瘤 最长径中位值及均值随着浸润程度加深依次增长 （χ² =2615.561，P<0.001），见表2。Spearman相 关性分析的结果显示，随着浸润程度加深，最长 径有逐渐增大的趋势，食管癌肿瘤最长径与浸润 程度（T）显著正相关（r=0.379，P<0.001），见 图1。

表2(Table 2)

表2 食管癌肿瘤长度与T分期、N分期的关系 Table 2 Relationship between tumor length and T- and N-stage

表2 食管癌肿瘤长度与T分期、N分期的关系 Table 2 Relationship between tumor length and T- and N-stage

图1

Fig. 1

图1 食管癌肿瘤长度与T分期关系的Spearman相关分析 Fig.1 Spearman correlation between esophageal tumor length and T-stage

淋巴结转移阴性患者（n=10448）肿瘤最 长径中值及范围为3.45 cm（0.20~24.00cm）， 而淋巴结转移阳性患者（n=5 648）为4.00 cm （0.20~24.00cm），差异有统计学意义 （χ² =592.418，P<0.001）。随着最长径增大， 淋巴结转移阳性率明显增加，肿瘤最长径与食 管癌患者淋巴结转移阳性率正相关（r=0.213，P<0.001），见图2。 2.3 肿瘤最长径与肿瘤体积的关系

分别按照公式V1=πr² L和V2=πabc/6计算16 370 例食管癌患者术后肿瘤体积，V1中值为6.28cm³， 范围为0.01~516.02 cm³；V2中值为21.21 cm³，范围 为0.01~3141.59 cm³。Spearman相关性分析的结果显 示，肿瘤体积V1随着最大长径增加而增大，食管癌 肿瘤最长径与肿瘤体积V1显著正相关（r=0.593， P<0.001）；同样的，肿瘤体积V2也随着最 长径增加而增大，且与最长径正相关更为显著 （r=0.819，P<0.001）。

图2

Fig. 2

图2 食管癌肿瘤长度与淋巴结转移阳性率关系的 Spearman相关分析 Fig.2 Spearman correlation between esophageal tumor length and lymph nodes metastasis rate

肿瘤最大长径≥3 cm患者生存期明显差于＜3 cm患者（χ² =80.3，P<0.001），见图3。不同性 别、年龄、肿瘤部位、淋巴结转移阴性和阳性、 溃疡型、中低分化、Tis/T1、T3/T4和Ⅲ/Ⅳ患者中 肿瘤最长径≥3 cm患者生存期明显差于肿瘤最长 径＜3 cm患者；髓质型、蕈伞型和缩窄型患者及 高分化患者、T2患者和0/Ⅰ与Ⅱ患者肿瘤最长径 ≥3 cm患者与＜3 cm患者生存期差异无统计学意 义，见表3。

图3

Fig. 3

图3 单因素生存分析肿瘤长度对预 后的影响（n=7 130） Fig.3 Kaplan-Meier curves of 7 130 EC patients stratified by tumor length （n=7 130）

表3(Table 3)

表3 临床特征对不同肿瘤最大长径食管癌患者生存期影响的单因素分析 Table 3 Univariate analysis on effects of clinical variables on survival time of EC patients with different tumor lengths Notes: a :Median survival time cannot be displayed, used mean survival time to replace the median survival time; * :the information of some patients was missing

表3 临床特征对不同肿瘤最大长径食管癌患者生存期影响的单因素分析 Table 3 Univariate analysis on effects of clinical variables on survival time of EC patients with different tumor lengths

两种食管癌肿瘤体积公式的计算均显示： 体积越大，患者的预后越差（χ-v1 ² =64.544，P<0.001；χ-v2 ² =115.297，P<0.001），见图4。

图4

Fig. 4

图4 V1=πr 2L, r: tumor thickness, L: tumor length; B: V2=πabc/6, a: tumor length, b: tumor width, c: tumor thickness 图4 单因素生存分析肿瘤体积对预后的影响（n=7 130） Fig.4 Kaplan-Meier curves of 7 130 EC patients stratified by tumor volume （n=7 130）

女性患者生存期明显优于男性患者 （χ² =37.2，P<0.001），见图5。年龄越大，患 者的预后越差，＜50岁食管癌患者生存期明显 优于50~60岁患者和≥60岁患者，≥60岁患者生 存期最差（χ² =88.3，P<0.001），见图6。中晚 期肿瘤大体类型中蕈伞型患者生存期明显优于 其他三种类型，缩窄型生存期最差（χ² =46.3，P<0.001）。食管中段癌患者生存期明显优于上 段和下段患者，上段患者生存期最差（χ² =12.9， P=0.002）。高、中分化患者生存期明显优于低 分化患者（χ² =44.5，P<0.001）。随着浸润程度 （T）加深患者生存期依次明显降低（χ² =237.1，P<0.001），淋巴结转移阳性患者生存期明显差于 转移阴性患者（χ² =448.2，P<0.001）。早期食管 癌患者生存期明显优于中晚期患者（χ² =493.4，P<0.001）。

图5

Fig. 5

图5 单因素生存分析性别对预后的影响（n=7 130） Fig.5 Kaplan-Meier curves of 7 130 EC patients stratified by gender（n=7 130）

图6

Fig. 6

图6 单因素生存分析诊断年龄对预后的影响（n=7 130） Fig.6 Kaplan-Meier curves of 7 130 EC patients stratified by age of diagnosis（n=7 130）

Cox多因素分析显示肿瘤最长径是影响食管癌 患者生存期的独立因素（HR=1.143，P=0.03）， 性别、年龄、大体类型、肿瘤部位、分化程度、 浸润程度（T）、淋巴结转移（N）也是影响食管 癌患者生存期的独立因素，见表4。

表4(Table 4)

表4 食管癌患者生存期的多因素Cox风险比例回归模型检验 Table 4 Multivariate Cox regression of survival time of EC patients Notes:B:partial regression coefficient B;SE:standard error;HR:hazard ratio;CI:confidence intervals

表4 食管癌患者生存期的多因素Cox风险比例回归模型检验 Table 4 Multivariate Cox regression of survival time of EC patients

本研究通过16 370例食管癌患者肿瘤最长径 与浸润程度和淋巴结转移的关系及对生存期的影 响分析发现，随着肿瘤最长径增大，浸润深度 （T）明显加深，肿瘤最长径与浸润深度显著正 相关，同时，淋巴结转移阳性率随着肿瘤最长径 增大明显升高，肿瘤最长径与淋巴结转移阳性率 正相关。Tachibana等^[9]首次回顾性分析129例日本 ESCC手术患者临床病理和术后生存的关系，单因 素生存分析发现肿瘤最长径与预后相关，但是多 因素分析未能肯定最长径是预后独立影响因子这 一观点，可能与治疗方式包含放化疗导致肿瘤最 长径变化有关。Eloubeidi等^[4]分析5 286例食管癌 患者通过术后标本观测或者影像学及内镜检查测 得食管癌肿瘤最长径，证明肿瘤最长径能独立影 响食管癌患者预后。近几年的研究^{[5, 10, 11, 12, 13, 14]}也进一步 证实了肿瘤最长径是食管癌患者预后的独立影响 因素。1983年AJCC定义食管癌TNM分期标准时， T分期根据肿瘤最长径大小界定，最长径＜5 cm为 T1期，≥5 cm为T2期^[15]；1987年AJCC将浸润深度 取代肿瘤最长径作为T分期新标准一直沿用至今 ^{[16, 17]}，这一标准食管癌研究专家的关注和争议，笔 者认为食管癌TNM分期标准可以将肿瘤最长径考 虑在内。

肿瘤浸润深度和淋巴结转移需切片显微镜观 测，一般在术后3~5天才能得到病理检查结果， 耗时耗力，特别是肿瘤的淋巴结转移情况，由于 受到人为因素的限制，外科大夫的取材范围直接 影响到病理报告结果，在临床上非常难以判定； 术后肿瘤最长径肉眼即可估测，非常容易观测记 录，并且本研究发现食管癌淋巴结转移阳性率随 着肿瘤长径的增大而增加，即肿瘤长径在一定程 度上代表了淋巴结转移情况。临床医生根据最长 径即可推测其病情，进而采取个体化治疗。

值得注意的是，本研究采用目前常用的计 算肿瘤体积的两种方法分别计算肿瘤体积，V1 体积以≤25 cm³和≥25 cm³分组，V2体积以≤5 cm³ ,5~10 cm³，≥10 cm³分组时，体积越大，患者 预后越差。许茜等^[18]研究结果表明，食管癌肿瘤 体积能独立影响患者预后生存，即肿瘤体积越大 患者的术后生存越差；虽然，目前通过超声、CT 或者PET-CT等辅助计算机空间成像技术可在术 前评测肿瘤体积，多采用“长×宽×厚”来表示，但 是，肿瘤体积的估算目前并无统一的标准，在对 预后的评估上不如肿瘤长径稳定。因此，肿瘤长 径因其测量简单，指标单一、稳定，对判断患者 病理分期更为可靠。

本研究另一发现：蕈伞型食管癌患者预后最 好，郝志芳等^[19]早在上世纪90年代就证明了食管 癌与免疫因子的关系，即溶菌酶阳性巨噬细胞 （LPM）与食管癌大体类型密切相关，蕈伞型食 管癌患者局部LPM的数量明显高于缩窄型和髓质 型，LPM是食管癌患者的保护因素，也恰好验证 了临床上蕈伞型患者的预后也是最好。中高分化 患者预后较好得到学术界的一致认可，甚至在最 新TNM分期中将分化程度作为指标之一^[20]。

另外，本研究发现女性患者的预后较男性 好，与Bohanes等^[21]研究结果一致，可能的原因是 女性患者雌激素水平的保护作用。年龄越大，患 者的预后越差，可能与青年人的身体素质、免疫 功能、心理调适等较老年人好有关。

综上所述，食管癌肿瘤最长径是食管癌患者生 存期的独立影响因素，并与浸润深度和淋巴结转移 密切相关，随着长径增大，浸润程度越深，同时， 淋巴结转移阳性率明显升高，提示肿瘤长径在一定 程度上反映了食管癌的浸润程度和淋巴结转移情 况；另外，性别、年龄及大体类型、浸润深度、淋 巴结转移、分化程度均是食管癌患者预后的独立影 响因素，肿瘤长径作为术后病理常规报告之一，在 评估患者预后，指导临床治疗方案的施行，特别是 个体化治疗中，具有重要意义。