性别差异是食管癌流行病学的显著特征之 一，男性患者明显高于女性 （1.3~17:1）^{[1, 2, 3]}。性 激素，特别是雌激素和孕激素可能是导致这种差 异的原因之一。但是性别因素对食管癌生存期的 影响尚不清楚。西方研究提示性别是影响食管癌 预后的独立因素^[4]，这些研究对象主要为白种人， 其食管癌组织学类型以食管腺癌为主，与中国食 管癌95%以上为鳞癌明显不同。本研究旨在通过分 析食管癌高、低发区不同性别食管癌患者的生存 随访及其与年龄、肿瘤临床病理分期和淋巴结转 移等的关系，探讨性别对高、低发区食管癌患者 生存期的影响，加深对食管癌关键预后影响因素 的了解。 1 资料与方法 1.1 人群随访

选取河南省食管癌重点开放实验室2009— 2011年间在河南省食管癌高低发区流行病学调查 的有明确联系方式且病理诊断明确的2万例食管 癌患者，采用入户或电话问卷调查，进行生存随 访，末次随访时间为2013年3月。成功随访15 962 例，成功率为79.8%。成功随访的患者中非食管癌 死亡的患者共45人，其中4人死于肠梗阻、8人死 于意外事故、22人死于心脑血管疾病、10人死于 自杀、1人死于哮喘。 1.2 研究人群

15 917例食管癌患者确诊时间在1973—2011年 间，其中高发区患者10 666例，低发区5 251例， 高低发区患者比例为2.0:1；男性9 918例，女性 5 999例，男女比例为1.7:1，平均诊断年龄为(59.7 ±8.6)岁，其中男性为(59.4±8.6)岁，女性为(60.0± 8.6)岁。 1.3 高低发区定义

依据中国食管癌流行病学调查结果，调整年 龄与死亡率，死亡率在50/10万以上的地区为高发 区。区域划分参照《食管癌》^[4]一书。 1.4 统计学方法

采用SPSS18.0对数据进行处理，高、低发区 食管癌患者性别、年龄和病理特征分布采用卡方 检验；生存时间按年计算，单因素生存状况分析采 用Kaplan-Meier法，Log rank进行差异性检验，Cox 风险比例模型消除多个变量间的相互作用，筛选 影响预后的独立影响因素，检验水准为α＜0.05。 2 结果 2.1 高、低发区不同性别、年龄食管癌患者淋巴 结转移率、分期等病理特征分布

高、低发区男、女性食管癌患者的比例分 别为1.5:1和2.1:1，性别比例存在明显的差异 （χ² =96.6，P=8.6E-23），见表1，低发区男性 食管癌所占的比例高于高发区；高发区患者淋 巴结转移阳性率明显高于低发区患者(42.6% vs. 39.5%；χ² =12.0，P=0.001)；高发区早期癌患者 明显高于低发区患者而中晚期癌患者明显低于低 发区患者（早期患者：13.1% vs.9.6%；中晚期患 者：86.9% vs.90.4%；χ² =40.2，P=2.3E-10）。

青年（＜50岁）和老年食管癌（≥50岁） 组男、女性食管癌患者的比例分别为1.9:1和 1.6:1，性别比例差异也有统计学意义（χ² =12.8， P=3.4E-4），见表1，青年食管癌组男性患者的 比例高于老年食管癌组；青、老年患者淋巴结转 移阳性率差异无统计学意义（43.6% vs.41.2%； χ² =3.4，P=0.07）；青、老年患者早期和中晚期癌 患者比例差异无统计学意义（早期患者：11.9% vs. 12.0%，中晚期患者：88.1% vs. 88.0%；χ² =0.01， P=0.92）。

男性患者淋巴结转移阳性率明显高于女性患 者（χ² =48.9，P=2.7E-12）。男性Tis、T1和T2所 占比例明显低于女性，而T3和T4所占比例则高于 女性（χ² =71.3，P=1.2E-14）。男性早期癌患者所 占比例低于女性而中晚期患者比例高于女性（早 期患者：10.8% vs.13.9%；中晚期患者：89.2% vs. 86.1%；χ² =34.7，P=3.8E-9）；男、女性患者在肿 瘤高、中、低分化程度上比例差异无统计学意义 （χ² =0.8，P=0.7），见表1。

表1(Table 1)

表1 不同性别间食管癌患者临床特征分布 Table 1 Clinical characteristic of esophageal cancer patients by sex Notes:HIA:high-incidence area;LIA:low-incidence area;* :this study is a retrospective study,so the pathology information of some patients was missing

表1 不同性别间食管癌患者临床特征分布 Table 1 Clinical characteristic of esophageal cancer patients by sex

Log rank检验显示：高低发区、性别、年龄、 淋巴结转移、浸润和分化程度及早、中、晚分期 等单因素均明显影响食管癌患者生存期。

女性食管癌患者生存期明显优于男性患者 （χ² =106.5，P=5.8E-25），见图1A。高发区 患者生存期明显优于低发区患者 （χ² =179.0， P=7.8E-41），见图1B。青年食管癌患者生存期 （＜50岁）明显优于老年食管癌患者（≥50岁） （χ² =136.3，P=1.7E-31），见图1C。淋巴结转移 阴性的患者生存期明显优于阳性患者（χ² =737.8， P=1.8E-162），见图1E。随着浸润程度的加深， 患者生存期依次降低（χ² =721.5，P=7.7E-155）， 见图1D。随分化程度降低，患者生存期亦明显 降低（χ² =198.7，P=7.2 E-44），见图1G。早期 食管癌患者生存期明显优于中晚期（χ² =353.2， P=8.5E-79），见图1F。

图1

Fig. 1

A:male and female;B:high and low-incidence area;C:age diagnosis;D:T stage;E:lymph node metastasis; F:early , middle and later clinical stage;G: differentiation;H:younger and elderly female patients; I: younger and elderly male patients 图1 食管癌患者各种临床特征上的生存曲线 Fig.1 Overall survival curves based on various clinical characteristic for esophageal cancer patients

高、低发区女性患者生存期均明显优于男 性患者 （高发区：χ² =71.5，P=2.8E-17；低发 区：χ² =18.5，P=1.7E-5），见表2。青、老年食 管癌患者女性生存期均明显优于男性（青年患 者：χ² =26.3，P=2.9E-7；老年患者：χ² =87.7， P=7.7E-21）。青年女性患者生存期明显优于老 年女性患者（χ² =61.5，P=4.3E-15），见图1H， 青年男性患者生存期亦明显优于老年男性患者 （χ² =80.4，P=3.0E-19），见图1I。淋巴结转移 阳性的患者女性生存期明显优于男性（χ² =28.4，P=10.0E-8），转移阴性的患者女性生存期亦明 显优于男性（χ² =40.7，P=1.6E-10）。Tis、T1和 T4期别男、女性患者生存期差异无统计学意义 （P>0.05），但是，T2和T3期别女性患者生存 期明显优于同期别男性患者（P<0.05）。中、低 分化的肿瘤患者女性生存期明显优于男性（中 分化：χ² =35.9，P=2.1E-9；低分化：χ² =34.9， P=3.4E-9），但高分化的肿瘤患者男、女性生存期 相似（χ² =3.7，P=0.05）。早期食管癌患者男、女 性生存期差异无统计学意义（χ² =0.6，P=0.40）， 中晚期食管癌患者女性生存期明显优于男性 （χ² =92.5，P=6.9E-22），见表2。

表2(Table 2)

表2 临床特征对不同性别食管癌患者生存期影响的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of clinical variables for esophageal cancer survival by sex

表2 临床特征对不同性别食管癌患者生存期影响的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of clinical variables for esophageal cancer survival by sex

多因素Cox风险比例模型分析P进入=0.05，P删আ =0.10，各项资料均齐全的10 587例病例，最终进 入分析模型，结果显示：性别、高、低发区、诊 断年龄、分化程度、淋巴结转移和肿瘤浸润程度 均是影响食管癌预后的独立因素，其中女性、高 发区、诊断年龄小于50岁和无淋巴结转移是食管 癌预后生存期长的保护因素，而分化程度降低、 淋巴结转移和浸润程度的加深是食管癌预后的危 险因素，见表3。

表3(Table 3)

表3 影响食管癌患者生存期的多因素Cox风险比例回归模型检验结果 Table 3 Multivariate Analysis of clinical variables for esophageal cancer survival Notes:B:partial regression coefficient B;SE:standard error;HR:hazard ratio;CI:confidence intervals

表3 影响食管癌患者生存期的多因素Cox风险比例回归模型检验结果 Table 3 Multivariate Analysis of clinical variables for esophageal cancer survival

本研究发现，女性食管癌患者生存期显著优 于男性。考虑到高低发区、不同年龄段、不同 TNM分期、淋巴结转移、分化等因素对生存期的 影响，特别是多因素回归分析后，女性患者优于 男性患者的情况依然存在。最近西方一组研究报 道原发性食管腺癌女性患者5年生存率也明显优于 男性^[5]。考虑到食管癌显著的男女发病差异，笔者 认为女性患者自身可能存某种食管癌抵抗因素。

本研究组和其他实验室前期研究提示，雌激 素可能是食管癌发生的重要保护因素之一^{[6, 7]}。研 究发现：食管癌细胞中有雌激素受体的表达^{[6, 8, 9]}， 而雌激素可以抑制肿瘤细胞的生长^[10]。雌激素受 体存在两种亚型ERα和ERβ，它们在食管癌发生中 的作用是不同的，ERβ阳性的食管癌细胞在雌激素 的作用下发生明显的增殖，而ERα阳性的食管癌细 胞则没有^[11]。ERβ在分化较差的食管癌组织中过度 表达，可能是一种不良的生物行为指标^[12]。另一 研究发现，ERα阳性表达或ERβ阴性表达是食管鳞 癌预后差的独立因素^[13]。本研究发现女性患者绝 经期前后生存期存在明显差异，进一步说明雌、 孕激素水平可能会影响食管癌患者的预后。临床 上有关妊娠合并肿瘤，包括食管癌、宫颈癌和肺 癌等报道并非罕见^[14]。这些特殊的患者妊娠结束 后仍存活很长时间。这些个案现象进一步提示， 女性自身存在重要的肿瘤抵抗因素。孕激素和孕 激素受体治疗妇科肿瘤^{[15, 16]}进一步提示女性雌、孕 激素水平和作用可能是导致食管癌女性发病率明 显低于男性，生存率明显优于男性的重要作用机 制之一。

本研究发现：50岁前、后食管癌患者的性别 比例也存在明显差异，随着年龄的增加，男性患 者相对减少，而女性患者相对增加，男女比例降 低。体内性激素水平随年龄增长而变化，女性的 平均绝经年龄是49岁，女性绝经前后体内性激素 水平差别很大，雌激素降低最为明显^[17]。女性绝 经前后性激素水平的变化提示，男女性激素水平 的差异可能是造成男女性在食管癌发病率差异的 原因之一。进一步探讨这些女性为主的激素对食 管癌发生和生存期影响的调控机制，对建立食管 癌新的防治策略和方法具有重要意义。

值得指出的是，男性患者淋巴结转移率和 T3、T4检出率明显高于女性患者， 其机制尚不清 楚，可能是女性食管癌患者生存期优于男性的又 一原因。

本研究发现：高发区患者生存期明显优于低 发区。这可能与高发区居民对疾病的认识，诊疗 水平和政府的重视程度等因素有关。当然，环境因 素本身也可能是导致这种差异的重要原因之一^[18]。 此外，本研究还发现：青、老年患者淋巴结转 移率和早期癌患者所占比例相似，但是，青年患者 生存期（<50岁）明显优于老年患者（≥50岁）。 这可能与青年患者机体免疫力较老年患者强，对 综合治疗的耐受力和反应较老年患者好有关^[19]。 男性食管癌发生率明显高于女性而预后明显 较女性差，这一重要现象提示：雄激素可能是 食管癌发生和预后的危险因素之一。近年研究提 示：雄激素可以促进食管癌细胞的生长^[20]；与雄 激素水平过高有关的秃头与前列腺癌调查显示， 前列腺癌发病风险可能与秃头有关^[21]，但也有相 反的结果^[22]。探讨雌激素和雄激素代谢相关基因 变化与食管癌发生和预后关系可能是食管癌又一 重要研究领域。

综上所述，性别是影响食管癌生存预后的独 立因素。高、低发区、年龄、临床病理等因素排 除后，女性食管癌患者生存期均明显优于男性， 绝经期前的女性患者生存期优于绝经期后的患 者，提示雌、孕激素在食管癌的发生过程中可能 起保护作用，并可能是导致女性患者生存期优于 男性的重要机制之一。而睾酮等男性激素可能在食 管癌的发生过程中起促进作用，并可能是男性患者 预后较女性差的又一危险因素。进一步阐明这些性 激素对食管癌发生和生存影响的调控机制，对建立 食管癌新的防治策略和方法具有重要意义。