食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一^[1]， 预后极差，5年生存率仅为10%左右^{[2, 3]}。95%以上 首次确诊的患者均为中晚期^{[4, 5]}，缺乏早期发现和 高危人群筛查的有效方法是导致早期发现率低、 死亡率高的主要原因之一。本研究小组在高发区 现场研究随访中发现，食管癌患者术后生存超过 10年，甚至20年以上者也并非罕见。我们将这些 生存期≥10年以上的食管癌患者定义为超长期生 存患者。本研究旨在通过对比分析<5年短期生存 和≥10年以上超长期生存食管癌患者的临床病理 变化，进一步揭示超长期生存患者临床病理特征 及主要相关因素。 1 资料和方法 1.1 研究对象

所有食管癌患者均来自河南食管癌高发区。 患者临床病理特征等信息均来自河南省食管癌重 点开放实验室资料库。根据明确病理诊断、治疗 方式（手术、手术+放疗+化疗、手术+放疗、手术 +化疗、放疗、化疗、放疗+化疗）、生存期随访 结果及问卷调查，最后选定4 008例食管癌患者进 入分析。 1.2 随访和问卷调查

通过对食管癌高发区河南安阳、林州、鹤 壁、新乡等9县1市近900万人口进行食管癌现场流 行病学调查，确定食管癌患者，进行入户问卷调 查和随访，记录患者一般资料（年龄、性别、家 族史、治疗医院等）。最终进入本研究分析的患 者均经入户调查和随访。随访截止时间为2012年3 月15日。 1.3 病理诊断和治疗情况复核

根据患者口述治疗医院和时间，到相应治疗 医院对患者诊断年龄、治疗情况、病理TNM分期 和临床病理分级进行复核，未找到原始住院记录 者不进入最终分析。 1.4 病理TNM分期和临床早、中、晚分期

参照TNM分期和临床病理早、中、晚分期标 准（国际抗癌联盟UICC第六版标准），将患者分 为早期（0期和Ⅰ期）、中期（Ⅱ期和Ⅲ期）和晚 期（Ⅳ期）。 1.5 统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。统计方 法采用χ²检验和多因素Logistic回归对数据进行处 理。检验水准α=0.05。 2 结果 2.1 随访

在实验室已完成的超长期和短期生存资料库 中，根据病理诊断、治疗等记录，共筛选出4 008 例符合条件者进入最终分析。其中超长期生存患 者共2 019例，其中男1 126例，平均诊断年龄(53 ±8.7)岁；女893例，平均诊断年龄(54±8.4)岁；短 期生存患者共1 989例，其中男1 344例，平均诊断 年龄(61±8.8)岁；女645例，平均诊断年龄(61±8.8) 岁，见表1。

表1(Table 1)

表1 短期和超长期生存食管癌患者性别和诊断年龄分布 (n，%) Table 1 Distribution of gender and age in SS and ULS patients with esophageal cancer (n,%)

表1 短期和超长期生存食管癌患者性别和诊断年龄分布 (n，%) Table 1 Distribution of gender and age in SS and ULS patients with esophageal cancer (n,%)

TNM分期明确的2 947例患者，短期和超长 期患者首次确诊时均以中、晚期为主，分别为 96%和87%。超长期生存患者中、晚期略低于短期 （χ² =69.09，P<0.05），但早期患者是短期的3倍 （13% vs. 4%，χ² =69.09，P<0.05）。早期癌和中、 晚期癌短期生存患者不同生存期比较，两者最大的 区别是在<5年生存期内。而随着生存期延长，这种 差异逐渐缩小直至几乎一致，见表2、3。

表2(Table 2)

表2 短期生存与超长期生存患者临床病理、家族史、治疗方式比较 Table 2 Comparison of clinical pathology, family history and treatment methods of SS and ULS patients Notes:*:the clinical information of some patients was missing

表2 短期生存与超长期生存患者临床病理、家族史、治疗方式比较 Table 2 Comparison of clinical pathology, family history and treatment methods of SS and ULS patients

表3(Table 3)

表3 早、中、晚期食管癌患者不同生存期比较（n,%) Table 3 Comparison of survival of esophageal cancer patients in early, middle and advanced stage（n,%)

表3 早、中、晚期食管癌患者不同生存期比较（n,%) Table 3 Comparison of survival of esophageal cancer patients in early, middle and advanced stage（n,%)

超长期生存患者中，高分化患者比短期多两 倍（31% vs. 13%，χ² =191.57，P<0.05）。 2.2.3 淋巴结转移

超长期生存患者淋巴结转移发生率明显低 于短期生存患者（23% vs. 53%，χ² =223.40， P<0.05，OR=0.265 ，95%CI：0.22~0.32），淋 巴结转移阳性以1个淋巴结为主（超长期 vs. 短 期：56% vs.31%）；而短期生存患者以3个及3个 以上淋巴结转移个数为主，（短期vs. 超长期： 45% vs. 23%，χ² =35.45，P<0.05）。短期生存者 淋巴结取材数目在10~12枚、13~15枚、≥16枚 中的比例分别为20%、10%和10%，而超长期者 分别为11.7%、4.2%和3.6%，短期生存者淋巴结 取10个以上淋巴结数目是超长期生存者的2~3倍 （χ² =167.23，P<0.05）。 2.2.4 浸润程度

浸润程度T分级中，超长期以T2为主 （47%），而短期以T3为主（64%）， （χ² =228.57，P<0.05）。 2.2.5 家族史

超长期患者家族史阳性率明显高于短期者 （40% vs.28%，χ² =43.25，P<0.05，OR=1.67， 95%CI：1.13~1.94）。 2.2.6 治疗方式

超长期患者采用手术治疗率者明显多于短期 生存者（80.3% vs. 69%，χ² =72.94，P<0.05）。 2.2.7 大体形态

超长期生存早期食管癌患者中糜烂型明显多 于短期生存者（7% vs. 3%），中、晚期食管癌患 者中，短期生存者缩窄型明显多于超长期（5% vs. 3%，χ² =42.00，P<0.05）。 2.2.8 发病年龄

超长期中<40岁发病率是短期生存<40岁发 病者的5倍（4.6% vs. 0.8%），而短期生存者 ≥70岁发病率是超长期的近9倍(18% vs.2.5%， χ² =553.45，P<0.05），见表1。 2.3 多因素Logistic回归分析结果

Logistic回归模型分析提示，淋巴结转移、淋 巴结摘取总数和食管癌细胞分化程度与超长期生 存密切相关（P<0.05）。而在调整早中晚期、淋 巴结转移阳性数目、大体形态后，肿瘤部位、淋 巴结转移、淋巴结摘取总数、分化程度、浸润程 度、性别、年龄、家族史为明显影响生存期的主 要因素（P<0.05），见表4。

表4(Table 4)

表4 Logistic回归模型检验食管癌风险因素 Table 4 Risk factors for esophageal cancer tested by logistic regression model

表4 Logistic回归模型检验食管癌风险因素 Table 4 Risk factors for esophageal cancer tested by logistic regression model

通过人群大样本量随访和医院住院病例复 核，本研究清楚地证明中晚期食管癌患者经过手 术和放、化疗等治疗后，部分患者可长期生存达 20年以上。同样中晚期食管癌患者，接受相似的 治疗，而生存期差别几十倍，尽管导致这一现象 的机制尚不清楚，但是，这一重要现象引出许多 关键科学问题，如，导致这一显著生存期差异的 分子机制是什么？很显然，揭示这种差异的分子 基础，将对中晚期食管癌患者的治疗产生重大影 响，同时也为食管癌预后判断提供重要的理论依 据。

本研究的第二个重要发现是：238例早期食管 癌患者并非预后都非常好，仅69%的患者生存期超 过10年以上，而5年内死亡的患者占31%。这一现 象进一步提示，单纯根据临床病理早、中、晚期 分类并不能完全反映患者的生存状况和预后。如 果将患者按生存期长短不同进行比较，很显然， 两者最大的区别是在<5年生存期内，而随着生存 期延长，这种差异逐渐缩小直至几乎一致。这一 结果说明患者可能存在一种自身独特的内在因素 （分子基础）对超长期生存的影响大于单纯病理 分期的影响。因此，进一步揭示导致这种现象的 分子机制十分重要。作者认为，在阐明不同生存 期的分子基础时，单纯用5年生存率作为分类标准 是不够的，引入超长期生存的概念和标准对正确 评价分子变化对不同生存期影响显得十分重要和 必要。

本研究进一步揭示：淋巴结转移数、手术中淋 巴结切除总数等是影响超长期生存的关键因素。多 数有关淋巴结转移对食管癌生存期影响的研究都是 建立在小样本、5年生存期的基础上^{[6, 7]}，而对超长 期患者淋巴结转移研究罕有报道。本研究发现： 超长期生存患者淋巴结转移总数较低，揭示这些 患者可能自身存在一种或多种与抑制肿瘤细胞转 移相关的基因和蛋白，对这些患者进行全基因组 测序和蛋白表达研究具有十分重要的意义。

最后，本研究发现家族史阳性和小年龄发病 是影响超长期生存的重要因素之一，这与传统按5 年生存期分界进行的研究报道不尽一致，机制尚 不清楚。家族史阳性与结肠癌预后好有关的研究 已有报道^[8]。单纯从家族史阳性的患者对这一疾病 有更多的认识和警惕来揭示与超长期生存的现象 显然是不够的。

综上所述，本研究首次提出了食管癌超长期 生存的概念和标准，并进一步与短期生存患者进 行比较，揭示超长期分类标准对正确评价分子变 化对不同生存期的影响可能有重要价值。淋巴结 转移是影响生存期的关键因素，家族史、分化程 度和发病年龄对食管癌预后也有重要影响。本研 究提示阐明超长期生存的分子机制将对中晚期食 管癌患者的治疗效果（包括靶向治疗和个体化治 疗等）、降低食管癌死亡率产生重大影响。