随着近十年来宫颈癌发病机制的深入研究、 人乳头瘤病毒（HPV）检测新技术的开发和HPV 疫苗的应用，使得宫颈癌的筛查策略也在不断 改变。美国妇产科学会（American Congress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）、美国 癌症协会（American Cancer Society，ACS）、美 国阴道镜及宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology ，ASCCP)、 美国临床病理协会（American Societyfor Clinical Pathology,ASCP）在2012年更新了他们的宫颈 癌筛查联合指南，且美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force，USPSTF）更新的 建议也已发行，以期给临床医生和患者提供最佳 的实践方法^{[1, 2, 3]}。我国每年新增宫颈癌病例占全世 界宫颈癌发病人数的1/3，近年来宫颈癌的发病率 有明显上升和年轻化趋势,发病以每年2% ~ 3%的 速度增长，主要是由于宫颈癌筛查力度、策略等 方面还存在很多问题。我国各地经济发展、医疗 条件、资源配置程度及医务人员专业水平参差不 齐，不可能都达到新指南的水平，对于基层医院 来讲，新指南具有规范筛查的特殊意义。本文就 2012年ACOG、ACS/ASCCP/ASCP指南中宫颈癌 筛查的新建议及相关证据进行解读，并对宫颈癌 筛查的新标志物、HPV检测新技术和未来可能的 宫颈癌筛查新策略进行综述。 1 ACOG和ACS/ASCCP/ASCP宫颈癌筛查指南中的新进展

由ACS、ASCCP、ASCP共同对宫颈癌筛查的 有效证据进行回顾性分析，同时USPSTF针对这些 新的证据进行系统评价，于2012年3月14日，ACS、 ASCCP、ASCP和USPSTF对外发布了他们的新指 南，2012年11月ACOG也发布了最新的宫颈癌筛查 指南，这几个组织提出的新指南共同点见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 宫颈癌筛查新指南 Table 1 Comparison of the latest cervical cancer screening guidelines Notes：a: American Congress of Obstetricians and Gynecologists; b: American Cancer Society,American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,and American Society for Clinical Pathology; c: US Preventive Services Task Force; CIN2+:cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse; HPV:human papillomavirus

表 1 宫颈癌筛查新指南 Table 1 Comparison of the latest cervical cancer screening guidelines

新指南建议，宫颈癌筛查应从21岁开始。无 论性生活开始的年龄或是否有其他行为相关的危 险因素，对21岁以前的人群不应进行筛查^{[1, 2, 3]}。这 与ACS2002年推荐的时间即宫颈癌筛查从有性生 活后3年开始是一个很大的变化^[4]。ACOG建议从 21岁开始宫颈癌筛查原因在于：10~20岁的年轻女 性HPV感染非常常见，随年龄增长感染率下降， 大多数年轻女性，尤其是小于21岁者，她们的免 疫系统能在8~10月内有效清除感染，浸润性宫颈 癌极少发生；21岁以前即开始筛查可能会增加焦 虑和花费，并可能导致过度治疗及其导致的一些 远期并发症，如宫颈管狭窄、早产、胎膜早破引发早产等。 1.2 筛查间隔时间

已有研究证实，2年与3年的筛查间隔在降低 宫颈癌风险方面相似[宫颈癌发生率(5~8)/1 000 vs.(4~6)/1 000]^[5]，且每2年细胞学筛查的妇女进行 阴道镜检查较每3年细胞学筛查的妇女多出40%， 每年筛查在经济上投入巨大的花费来进行阴道镜 检查操作和治疗，而仅仅能使宫颈癌预防有微小 提升。因此，2012年ACS/ASCCP/ASCP指南^[3]和 ACOG指南^[6]都延长了细胞学检查的时间间隔，新 指南中推荐21~29岁的妇女细胞学检查间隔时间由 过去的2年延长至3年，在30~65岁无高危因素的 妇女中若HPV联合细胞学两项检查均为阴性可将 筛查间隔时间延长至5年，他们认为，间隔5年行 HPV联合细胞学检查较间隔3年单独细胞学检查宫 颈癌患病率相似，甚至更低一些，且对30岁以上 的妇女进行联合筛查可大大减少阴道镜检查，而 宫颈癌患病风险却相近甚至更低^[7]。 1.3 筛查停止时间

2002年，ACS推荐的终止宫颈癌筛查年龄 为70岁^[8]，2009年ACOG推荐的终止筛查年龄为 65~70岁^[1]，现在，ACOG和ACS/ASCCP/ASCP一 致认为患者若已进行充分阴性筛查 (充分阴性筛 查定义为连续3次细胞学结果阴性或近10年内连续 2次HPV联合细胞学检查结果阴性，且最近一次 检查必须在5年内)，近20年内无宫颈上皮内瘤变 (CIN)2+病史或宫颈癌病史、使用免疫抑制剂、宫 颈暴露于乙烯雌酚等宫颈癌高危因素，可将终止 筛查的年龄提前至65岁。有报道称在连续筛查直 到90岁的妇女中仅有1.6/1 000罹患宫颈癌，死亡率 仅为0.5/1 000，他们认为，一般感染高危型HPV后 大约需要20~25年才能进展为宫颈癌，若能进行充 分的宫颈癌筛查，大于65岁的妇女新近感染高危 型HPV后其HPV持续感染及CIN2+病例非常少见^[3]， 且患宫颈癌的几率也是极低的，在大于65岁人群 中继续筛查仅能检测到极少数的CIN2+新发病例， 并且不仅花费巨大还可能导致过度治疗。 1.4 HPV检测

HPV-DNA的检测作为宫颈癌及癌前病变的 早期筛查方法是近几年的研究热点，也是最受关 注和推崇的新技术。在2003年ACOG将HPV检测 联合细胞学检查仅作为30岁以上妇女“可选择”的 筛查策略，而到了2009年，他们将此升级至最高 级别的筛查建议，那时，USPSTF并不支持甚至 反对HPV检测，他们认为HPV检测作为筛查方 法证据尚不充分，仅在权衡利弊时使用。目前 ACS/ASCCP/ASCP^[3]和ACOG^[6]最新的指南中将 HPV联合细胞学检查作为30岁以上妇女的最佳筛 查策略，USPSTF也将此升级为A级推荐策略（最 高级别）。几个最近的研究均报道^[9]，在24 295 名妇女中，HPV阴性的妇女6年内患CIN3+的风险 显著低于单独行细胞学检查结果阴性者（0.27% vs.0.97%），证实了HPV检测具有高敏感度和阴性 预测值。Katki等^[10]在另一个研究对比了330 000名 3年内单独细胞学检查和5年内HPV联合细胞学检 查的30岁以上妇女患CIN3+的风险，结果发现间隔 5年的联合筛查比间隔3年的单独细胞学筛查更具 有保护意义，而且，由于大多数宫颈癌为鳞状细 胞癌，仅10%为腺癌，腺癌的筛查尤为重要，而 联合筛查对宫颈腺癌的敏感度更高^[11]。目前HPVDNA 的检测在我国已受到很多学者的重视，但其 往往因价格昂贵，还不能成为我国广大妇女常规 宫颈癌筛查项目，还需要进一步研究，开发出简 单、实用且经济的HPV检测试剂。 1.5 HPV16、18分型检测

2006年由于文献报道HPV分型检测并不增加 对患者处理的临床收益，ASCCP的指南并未建议 患者进行HPV分型检测。但现已有研究表明^{[12, 13]}， 若HPV16持续阳性1~4年或HPV18持续阳性2~5年 那么罹患CIN3的风险将达到10%，应尽快进行阴 道镜检查。还有研究^[14]发现在HPV16或HPV18阳 性的47 208名妇女中CIN2+、CIN3+的患病率分别 为11.4%、9.8%，其中，仅HPV16阳性的妇女中， CIN2+、CIN3+的患病率分别为11.7%、13.6%。 因此，目前ACOG和ACS/ASCCP/ASCP均建议将 HPV16、18分型检测作为分流HPV检测阳性而细 胞学阴性患者的标准，即HPV16、18分型检测阳 性者建议行阴道镜检查，或在12月内复查HPV和 细胞学^[3]。 1.6 子宫切除后的筛查

在最新的指南中，ACOG和ACS/ASCCP/ ASCP一致重申因良性病变(无宫颈CIN2+或宫颈癌 病史)而行子宫切除术的妇女不需要再进行筛查^{[2, 3, 6]}。 阴道恶性肿瘤的发病率极低，原发性阴道癌发病 率仅占女性生殖系统恶性肿瘤1%～3%^[15]，且在 Pearce等^[16]的一项研究中，于阴道残端行细胞学检 查阴道癌的诊断率甚至为0，一项大规模的研究^[17]对 5 330名已行子宫切除的妇女进行了细胞学筛查， 结果仅发现1例细胞异常增生，未发现恶性肿瘤。 若患者如已行全子宫切除，但既往20年内有CIN2+ 病变病史或宫颈癌病史，则应继续筛查。HPV检 测在该人群中的作用尚不清楚。对仍保留宫颈或 既往CIN2+病变病史妇女，建议继续筛查20年。 1.7 HPV疫苗接种后的筛查

目前已发现100余种HPV型别，其中有10余种 与宫颈癌相关。HPV在不同地域的分布不同，且 同一高危型别在不同地区宫颈癌发生中的作用也 存在差异^[18]，因此，同一疫苗在不同地区预防宫 颈癌的有效性也不尽相同。而且目前预防性疫苗 包括的二价疫苗（针对HPV16、18）和四价疫苗 （针对HPV6、11、16、18）^[19]，仅能预防由这几 个高危亚型导致的宫颈癌，因此，无论怎么增加 疫苗接种人群，临床前期预防能够筛查出的病例 数往往明显多于疫苗接种覆盖人群，且已感染相 关HPV型别的妇女使用预防性HPV疫苗没有治疗 作用，因此，由于型别的局限性和治疗局限性， HPV疫苗无法替代宫颈癌筛查。若接种疫苗后即 停止筛查,宫颈癌发生率可能出现大幅度反跳^[20]。 新指南中ACOG和ACS/ASCCP/ASCP均建议已接 种疫苗妇女继续同未接种疫苗的妇女一样按照指 南进行宫颈癌筛查。 2 宫颈癌筛查新标志物

随着宫颈癌发病机制的深入研究，越来越多 的与宫颈不典型增生相关致癌基因被发现，虽然 目前将这些新标志物应用于宫颈癌筛查的证据尚 不充分，但仍显示出其临床应用的广阔前景。 2.1 HPVE6/E7mRNA

几乎所有HPV阳性的宫颈癌病例中均能检测 到HPVE6/E7mRNA的表达，与HPV-DNA相比， mRNA与宫颈病变的关系更为密切^[21]。2011年 10月，美国FDA批准使用一个新一代HPV检测 技术——AptimaHPV检测，用于高危型HPVE6/ E7mRNA蛋白的检测^[22]。在一项超过11 000名妇女 参与的研究中，HPVE6/E7mRNA与HPV-DNA检测 CIN2+的敏感度相似，但其特异性更高，这样可以 减少不必要的阴道镜检查和过度治疗，使筛查策 略得到优化。 2.2 p16和Ki-67

p16基因又称MTS1(多肿瘤抑制基因)，是人们 发现的第一个直接作用于细胞周期并能抑制细胞 分裂的基因，是维持细胞周期的绝对必需物质， 是反映细胞增殖程度的标志物^[23]。有研究^[24]报道 联合这两个指标对CIN2+及CIN3+的诊断敏感度分 别为91.9%和96.4%，其诊断特异性也很高，分别 为82.1%和76.9%。因此，p16和Ki-67联合检测可 能成为对HPV检测阳性而细胞学检查阴性的患者 进行分流管理的新生物学指标，判断是否应进行 阴道镜检查，但这还需要更进一步的研究提供更 为直接的证据来证实。 3 未来的展望

一项加拿大的随机对照试验^[25]在30~69岁妇 女中对比了HPV检测与细胞学检查的敏感度和 特异性，结果显示，HPV-DNA检测在CIN2或 CIN3中的敏感度为94.6%，而细胞学仅为55.4%， HPV-DNA检测与细胞学检查在特异性方面相当 （94.1%vs.96.8%），另外，先行HPV检测，结 果阳性再行细胞学检查较单独一项检查大大减少 了阴道镜检查率（1.1% vs.单独细胞学2.9%，单 独HPV6.1%）。由于HPV检测较细胞学检查更敏 感，而细胞学检查的特异性比较高，因此，先行 HPV检测，若结果阳性再行细胞学检查，这也许 不失为一个合理的筛查策略。