血栓栓塞是恶性肿瘤常见并发症之一，是肿 瘤患者仅次于肿瘤本身引起死亡的第二位原因。 恶性肿瘤与血栓栓塞存在双向联系，即恶性肿瘤 患者发生血栓栓塞的风险明显增加，其概率是非 肿瘤患者的7倍，另一方面血栓栓塞的发生可能提 示隐匿性恶性肿瘤的存在^{[1, 2, 3]}。目前国内外对于血 栓栓塞患者进一步筛查恶性肿瘤仍存在异议^[4]。现 通过报道吉林大学白求恩第二临床医院3例以自发 性多发血栓为首发症状的恶性肿瘤病例，进一步 探讨血栓栓塞与恶性肿瘤之间的联系及血栓患者 筛查恶性肿瘤的必要性。 1 病例资料

病例1：患者，男，37岁，因左侧胸痛，伴痰 中带血、呼吸困难2天入吉林大学白求恩第二临 床医院呼吸内科。既往吸烟史10余年，10支/日。 入院时查体：双肺呼吸音减弱，左下肢水肿， 皮温较右侧肢体低。入院后D-二聚体检测结果 为12 598 ng/ml，肺动脉CT血管造影（computed tomographic angiography,CTA），见图 1，见右 肺上叶动脉及双肺下叶肺动脉明显充盈缺损影。 双下肢静脉彩超见左侧下肢股浅、腘、胫前、胫 后静脉血栓，双侧下肢肌间静脉丛血栓。临床诊 断：肺动脉栓塞、双下肢深静脉血栓。给予溶 栓、改善循环治疗。溶栓治疗2周后，D-二聚体恢 复正常，复查下肢静脉彩超无明显改善。转入血 管外科放置下肢静脉滤器，查体发现右锁骨上窝 可触及2枚肿大淋巴结，蚕豆大小、质硬、活动度 差、表面欠光滑。实验室检查肿瘤标志物结果： CA153 85.4 u/ml（0～30 u/ml,CA125 250.10 u/ml （0～35 u/ml）。血常规、生化等检查未见异常。 超声引导下右锁骨上淋巴结穿刺活检术，病理结 果为低分化癌浸润，见图 2；免疫组织化学染色结 果：CK(AE1/AE3)(+)、CK5/6(灶状+)、p63(局灶 +)、CK7(+)、CK14(-)、CK8/18(+)、CK20(+)、 CEA(-)、TTF-1(+)、Hepatocyte(-)，支持腺癌来 源。胸部CT：左肺上叶见类圆形软组织密度影。 纵隔内见多处肿大淋巴结。肝胆脾平扫CT：腹 主动脉周围及右心膈角结节影，肝右叶饱满，脾 大，第一腰椎上缘低密度影。临床诊断：低分化 腺癌，右锁骨上窝淋巴结转移癌。患者进一步就 诊北京医院明确诊断为胆管癌，未进一步治疗， 随访1月后死亡。

	图 1肺动脉CT血管造影图 Figure 1Image of pulmonary artery CTA Pulmonary artery CTA arrow pointed visible filling defect in inferior lobe artery of right lung

	图 2淋巴结病理低分化癌浸润 (HE ×20) Figure 2Pathological showed poorly differentiated carcinoma infi ltration in lymph node (HE ×20)

病例2：患者，男，39岁，因双下肢疼痛2个 月，咳嗽、咯血、胸痛20余天，加重伴呼吸困难6 天入我院血管外科。查体：右侧颈部触及多枚肿 大淋巴结、质硬、活动度差、双下肢不对称，右 下肢水肿。入院后下肢静脉彩超：左下肢腘静脉 下段、胫后段静脉血栓，右下肢股浅静脉下段、 腘静脉、胫后静脉上段，腓静脉血栓。肺动脉 CTA见右肺上叶、中叶、下叶及左肺下叶动脉内 见条状充盈缺损，诊断提示肺动脉栓塞。实验室 检查：D-二聚体 6 968 ng/ml；临床明确诊断为肺 动脉栓塞，双下肢深静脉血栓。给予溶栓、改善 循环治疗。肿瘤标志物结果：CEA 208.47 ng/ml (0～10 ng/ml)，CA125 350.37 u/ml(0～35 u/ml)， 余结果未见异常。行右颈部淋巴结穿刺活检见 图 3，病理结果：内见低分化癌转移，脉管内有 癌栓，形态符合低分化腺癌。免疫组织化学染 色结果：CK(AE1/AE3)(+)、CK7(+)、CK14(-)、 CK8/18(+)、CK20(-)、CD10(局灶+)、CEA(+)、 CDX2(-)、TTF-1(+)、Hepatocyte(-)、Villin(-)、 Ki67(阳性率60%)。肺部CT：右肺中叶可见结节状 高密度影，大小约2.5 cm×3 cm,椎体内可见类圆 形高密度影，考虑转移所致，右侧腋窝及纵隔淋 巴结肿大。临床诊断为肺低分化腺癌Ⅳ期，转肿 瘤内科进一步治疗。

	图 3彩超引导下颈部淋巴结穿刺 Figure 3Color Ultrasound-guided cervical lymph node puncture

病例3：男，41岁，因活动后胸闷、心悸20 天，加重1天入院。父亲故于肝癌。查体：心率80 次/分，律整，心尖部可闻及2/6级收缩期吹风样杂 音。左下肢皮肤色暗黑，中度凹陷性水肿。入院 后实验室检查：血常规PLT 17×109/L；凝血常规： PT、APTT明显延长，纤维蛋白原 0.85 g/L；免疫 常规示乙型肝炎小三阳；肝功能：ALT 740 u/L， AST 2 000 u/L，总胆红素 40.5 μmol/L,直接胆 红素20.50 μmol/L；心肌标志物正常。心脏彩超如 图 4，见右心增大，右方内探及大小约7 cm×5 cm 实质近等回声光团、界限清、形态欠规则，考虑 血栓形成；肺动脉CTA见右心房以及下腔静脉近 端低密度充盈缺损。双侧髂静脉、股静脉，腘静 脉均可见充盈缺损。进一步查肿瘤标志物AFP： 668.30 ng/ml（0～20 ng/ml）。肝胆脾CT见图 5， 肝脏被膜下区可见类圆形低密度影，大小约37 mm×42 mm，肝右静脉扩张，腔内低密度影，脾 脏下级可见大小约31 mm×32 mm低密度灶。诊断 提示：肝右叶病变考虑原发性肝癌。脾脏占位考 虑转移所致。肝右静脉瘤栓形成。临床诊断为原 发性肝癌、脾脏转移癌、右房血栓、下腔静脉血 栓、双下肢静脉血栓、乙型病毒性肝炎，血小板 减少症。患者拒绝进一步治疗，办理出院，随访2 周后死亡。

	图 4心脏彩超箭头指示处右房内巨大血栓 Figure 4Heart color ultrasound arrow pointed a huge thrombosis in right atrium

	图 5肝脏增强CT肝右叶类圆形低密度影 Figure 5Liver enhanced computed tomography showed a low density image in right lobe of liver

1865年法国医师Armand Trousseau首次发现血 栓与恶性肿瘤之间存在密切联系 ^[5]。随后一个多世 纪的时间里大量研究结果让人们进一步认识了两 者之间的联系。研究表明18%的血栓栓塞与恶性肿 瘤有关^[6]。由于其“不可接受的”高临床发病率^[7]， 引起了国内外临床医生的重视。

恶性肿瘤发生血栓的机制与肿瘤细胞与机体 凝血、抗凝、纤溶系统之间相互作用以及患者本 身体质或治疗等有关^[8]。最近一项研究表明染色质 通过中性粒细胞胞外诱捕网释放到血液是肿瘤患 者发生血栓的主要原因之一^[9]。

血栓是恶性肿瘤的并发症之一。血栓后诊断 恶性肿瘤的风险明显增加，特别是血栓后6月之 内，且之后2年里风险一直存在^{[10, 11]}。因此国内外 医生对血栓患者筛查恶性肿瘤已越来越重视，提 出了血栓患者是否常规筛查恶性肿瘤的问题^[12]。 一项前瞻性研究对于血栓栓塞患者通过病史、查 体、实验室检查以及胸部X线等限制性检查筛查 恶性肿瘤。对于上述结果阴性的患者进一步行内 镜、超声、CT和肿瘤标志物检测。结果表明血栓 患者进行恶性肿瘤筛查可以改善有效治疗的可能 性^[13]。一项对于特发性VTE筛查恶性肿瘤的前瞻 性随机临床试验表明，早期诊断可以增加恶性肿 瘤的治疗可能，但是否改善预后尚不确定^[14]。荷 兰一项研究则认为常规筛查不仅增加了检查费用 和不必要的假阳性检查，不能改善患者总生存， 不提倡常规筛查恶性肿瘤^[15]。另一项前瞻性对照 研究也得到了相似结果^[16]。可见，血栓患者筛查 恶性肿瘤的必要性存在争议。

有关恶性肿瘤患者在其病程中发生血栓的报 道常见。但报道的多为单一静脉血栓发生，多发 血栓为首发症状的报道罕见。由于临床表现不 典型，易误诊。本文3例病例的临床特点包括： （1）均为男性，年龄较轻，最高年龄仅41岁。 （2）自发性多发血栓为首发症状，所有病例发生 双侧下肢静脉血栓，同时合并重要脏器血栓（2例 肺栓塞，1例右心房栓塞）。（3）进一步检查确 诊为恶性肿瘤，肿瘤病理分化程度低，已发生多 发远处转移，临床分期晚。疾病进展迅速，预后 差。其中2例病例随访1月后死亡。这与血栓后诊 断恶性肿瘤患者的预后研究结果相一致^[10]。值得 注意的是，病例1患者在溶栓治疗后D-二聚体明显 下降，但复查下肢静脉彩超血栓未见好转。由于 原发病未能得到控制，溶栓治疗效果欠佳，间接 提示隐匿性原发病存在可能性。

恶性肿瘤相关性血栓栓塞的临床表现主要包 括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）以及内脏 静脉血栓，统称为静脉血栓（VTE）。动脉血栓 包括卒中和心肌梗死^[17]。其中特发性VTE（无明 显诱因）患者发生恶性肿瘤的风险较继发性VTE 患者明显增加^[18]。特发性VTE后1年内恶性肿瘤的 发病率为10%^[19]。血栓后发现恶性肿瘤的患者常处 于晚期，预后非常差，1年生存率只有12%^[20]。一 项有关双侧深静脉血栓患者随访12月研究表明， 45%患者与隐匿性恶性肿瘤存在联系，其中70%恶 性肿瘤患者已发生远处转移 ^[21]。

从本文看，特发性多发血栓与恶性肿瘤合并 多脏器转移存在密切联系。笔者认为对于年轻的 特发性血栓患者，尤其是多发血栓、溶栓疗效欠 佳的患者应高度警惕恶性肿瘤可能性。对于特发 性双侧静脉血栓、肺栓塞、腹内血栓及血栓伴凝 血异常的患者有必要进一步筛查恶性肿瘤^{[22, 23]} 。

总之，恶性肿瘤与血栓栓塞之间的联系是明 确的。随着其发病率上升，对于特发性血栓患者 应高度警惕恶性肿瘤的存在，必要时进一步筛 查。血栓患者筛查恶性肿瘤仍存在争议。寄希望 于将来完善的筛查研究，为广大临床医生提供筛 查指导。