近年来有研究表明，肿瘤-睾丸抗原(cancertestis antigen,CTA)在多种肿瘤中均有较高表达,在 正常组织中表达仅限于睾丸和胎盘组织^[1]。相当 一部分CTA在肿瘤患者体内具有免疫原性，可诱 导机体产生体液免疫和（或）细胞免疫。因此， CTA 严格意义上可以说是一种肿瘤特异性的能被 淋巴细胞或抗体识别的靶抗原。正是由于这些特 点，CTA已成为肿瘤免疫治疗的重要候选分子， 为制订肿瘤免疫策略提供了新的概念和思考，在 制作肿瘤疫苗方面有着重要作用^{[2, 3, 4]}。关于CTA在 乳腺癌中的表达情况，国外已有研究显示在不同 类型乳腺癌有不同程度的表达，且和预后有一定 关系，现就有关内容作一综述。 1 CTA的主要特性及临床应用

CTA是一类具有特异性表达模式的肿瘤相关抗 原，是包含MAGE、NY-ESO-1、SSX、LAGE等抗 原肽的一个基因大家族。其表达具有以下特点： （1）具有共同的表达模式，即在正常组织中仅限 于睾丸的生殖细胞如精子、卵子和胎盘的滋养层 细胞中表达，而在各种肿瘤组织中有不同频率的 表达；（2）大多数CTA位于X染色体上；（3）通 常以多个家族成员的形式存在；（4）在各种来源 不同的肿瘤组织中，CTA的表达常具有异质性。

CTA作为一肿瘤标志物，通过RT-PCR技术 检测外周血、淋巴结等mRNA的表达及含量，有 助于发现少量肿瘤细胞的存在；或者通过免疫组 织化学的方法检测肿瘤组织切片中CTA 蛋白的 表达，从而用于肿瘤的早期诊断及转移监测。 Chapman等^[5]曾报道应用酶联免疫吸附法测定NYESO- 1等几种抗体有助于早期乳腺癌的发现，尤其 适用于那些年轻女性，她们对乳腺摄影技术的敏 感度和特异性都较差。基于CTA高表达于多种肿 瘤，诱发肿瘤特异性免疫应答,CTA还可用于抗肿 瘤免疫治疗。迄今为止，人们已找到了5条以CT 基因/抗原为基础的肿瘤免疫治疗途径：（1）抗 原呈递细胞途径；（2）黑色素瘤细胞接种途径； （3）基因转染途径；（4）树突状细胞接种途 径；（5）抗原肽接种途径，即将CT抗原肽直接接 种到肿瘤患者体内，主要为MAGE和NY-ESO-1。

抗原肽MAGE由van der Bruggen等于1991年首 次在黑色素瘤细胞中成功分离,并通过特异性细 胞毒性T细胞识别MAGE基因的表达产物，特异性 杀伤肿瘤细胞。MAGE有不同亚型，MAGE-A抗 原肽是目前研究较广泛的肿瘤疫苗。有研究调查 了MAGE作为一种肿瘤标志物的可行性，发现在 MAGE-A1~MAGE-A12这12种亚型中，91.7%的乳 腺癌、94%的食管癌、88%的大肠癌、83%的胃癌 以及75%的肺癌至少表达其中一种MAGE-A亚型。 NYESO-1由Chen等1997年在一食管鳞状细胞癌患 者中发现，随后的一系列研究显示NYESO-1可能 是目前已发现的免疫原性最强的抗原之一,是NYESO- 1阳性肿瘤最有效的免疫治疗靶点^{[6, 7]}。NYESO- 1基因在乳腺癌中有较高的表达比例。 2 肿瘤-睾丸抗原MAGE、NY-ESO-1在乳腺癌中 的表达情况

Sang等^[8]对正常睾丸组织以及60例乳腺癌组织 进行免疫组织化学分析，发现在精原细胞和初始精 母细胞中均有MAGE-A9、-A10、-A11、-A12蛋白的表 达，在乳腺癌组织中MAGE-A9、-A10、-A11、-A12的 表达率分别为46.7%、73.33%、51.7%、93.33%。 Kavalar等^[9]采用免疫组织化学方法检测了144例 浸润性导管癌组织中MAGE蛋白的表达，发现 MAGE在非肿瘤细胞不表达，而在低分化肿瘤组 织中47.6% (30/63)呈阳性表达，中高分化组阳性率 分别为25.4% (13/51) 和16.6% (5/30)。MAGE与淋 巴结浸润、肿瘤组织坏死相关， 而与雌激素受体 状况呈负相关。梁爽等^[10]对NY-ESO-1与MAGE-A1 在乳腺癌组织中的表达及意义也进行了研究。他 们在试验中选取健康对照者乳腺组织20例,不同病 理类型及分级的乳腺癌患者90例,标本进行免疫 组织化学SP法染色；采用Tanaka改良定量记分法 测阳性率。结果显示 NY-ESO-1与MAGE-A1在正 常乳腺组织中不表达；乳腺癌组织中NY-ESO-1与 MAGE-A1阳性表达率分别为37.78%和23.33%。 Matkovi?等^[11]采用免疫组织化学方法检测MAGE-A 和NY-ESO-1蛋白在髓样癌中的表达，并分析它与 临床病理特征的关系，结果显示MAGE-A、NYESO- 1表达率分别为33% (16/49)和22% (11/49)，而 与年龄、肿瘤大小、腋淋巴结转移、HER-2状态 均无关。MAGE-A、NY-ESO-1阳性者死亡率高于 MAGE-A 阴性组，并差异有统计学意义(P=0.010, P=0.117)，且MAGE-A、NY-ESO-1阳性患者总生 存期较短(P=0.004,P=0.077)。Adams等^[12] 的一项 研究显示CTA在61.5% (16/26)的 BRCA相关性乳腺 癌呈阳性表达，其中包括导管内癌，50%病例表 达两种或两种以上抗原，MAGE-A阳性率为50% (13/26),NY-ESO-1阳性率为38% (10/26)，而临近 的正常乳腺上皮组织不表达。以上研究结果提示 MAGE和NY-ESO-1在乳腺癌组织中呈高特异性表 达。CTA在肿瘤组织中的表达经常以共表达的方 式发生，在对乳腺癌CTA表达的研究中发现，40% 的乳腺癌表达3个以上的CTA。由此推测，CTA的 表达可能不是单个基因独立激活的过程，其中可 能存在协同作用。最近的研究显示，两种以上的 基因联合转染疫苗可以改进肿瘤的免疫治疗，有 利于机体免疫系统针对不同的抗原表位的刺激产 生有效的、广谱的保护性免疫反应。 3 肿瘤-睾丸抗原MAGE、NY-ESO-1在三阴性乳 腺癌中的表达及临床意义

Tang等^[13]根据不同特征( ER、PR、HER2状 态等)将乳腺癌分成不同亚型。认为乳腺癌大致由 4至5个亚型组成,即Luminal亚型(ER/PR阳性)、 HER2阳性(ER阴性,PR阴性,HER2阳性)、Basallike( ER阴性,PR阴性,HER2阴性,CK5/6阳性, CK14阳性)和Normal-like亚型(ER阴性,PR阴性, HER2阴性,CK5/6阴性,CK14阴性),而ER/PR阳 性又分成 LuminalA (HER2阴性)和LuminalB(HER2 阳性)。不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生 存截然不同。多数ER、PR阳性乳腺癌对雌激素拮 抗剂治疗敏感，曲妥珠单抗是针对HER2过表达者 的靶向治疗药物，而三阴性乳腺癌(ER阴性,PR阴 性,HER2阴性)则缺乏针对性的治疗指南。大部分 三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC) 细胞的组织学特性与新近确定的Basal-like型重 合，这类乳腺癌具有自身独特的临床病理和分子 特征，且患者的预后普遍较差。针对这一特殊类 型乳腺癌的临床试验和靶向治疗药物正在不断研 究中。而对于CTA在三阴性乳腺癌中的表达国外 已有报道。

Ademuyiwa等^[14]通过免疫组织化学方法分析 了168例三阴性乳腺癌和47例ER阳性/HER2阴性 乳腺癌，发现二者中NY-ESO-1表达分别为16%和 2%，在NY-ESO-1阳性的三阴性乳腺癌中，73%的 患者有效地产生了针对NY-ESO-1的抗体应答，提 示TNBC可能会受益于抗NY-ESO-1的靶向治疗。 Badovinac等^[15]回顾性分析了2002至2003年的165 例乳腺癌MAGE-A10、NY-ESO-1的表达状况，64% (105/164)的患者MAGE-A10阳性，8.5% (14/164)显 示 NY-ESO-1表达，二者表达情况与肿瘤大小、病 理分级、Ki-67及淋巴结转移无关，MAGE-A10表 达与ER阴性(P=0.002),PR阴性(P=0.002) 和 HER2 阴性肿瘤相关，差异有统计学意义(P=0.044)，由 此看出MAGE-A10常常在三阴性乳腺癌表达，占 85.7%，因为三阴性乳腺癌缺乏有效的治疗手段， MAGE-A10途径有望成为这一亚型乳腺癌的治疗 方法之一。Karn等^[16]在一项涉及394例TNBC的 多因素分析研究中显示CTA 高表达患者预后较差 (HR2.02,95%CI:1.27~3.20,P=0.003)，MAGE-A往 往在侵袭性较强的TNBC亚型中表达，而MAGE-A 表达患者可能会通过加强免疫效应而获益，新型免 疫制剂(anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，anti- CTLA-4)正用于临床试验中^[17]。Vonderheide等^[18]观 察了Tremelimumab（一种CTLA4的单克隆抗体） 对乳腺癌患者的作用，发现Tremelimumab通过 提高T细胞活性发挥对乳腺癌的治疗作用，从而 明确了CTLA4抗体在乳腺癌中的作用。近几年， MAGE-A3肿瘤疫苗在多个国家已进入Ⅲ期临床试 验，用于治疗非小细胞肺癌，到目前为止尚未发 现明显的不良反应^[19]，但至今还没有MAGE-A3疫 苗用于乳腺癌临床试验的报道。Mkrtichyan等^[20] 通过动物实验发现mBORIS(Brother of Regulator of Imprinted Sites，BORIS)疫苗可保护机体抗肿瘤的 免疫反应，抑制小鼠肿瘤的生长。此实验是基于 CT (Cancer Testis) 基因BORIS调节MAGE-A,NYESO- 1等表达的作用。CTA有望成为TNBC特异性 免疫治疗的理想靶点。 4 展望

肿瘤相关抗原的特异性表达可作为乳腺癌早 期诊断的参考，与它相关的生物学功能、致病机 制以及免疫治疗仍有待进一步研究。通过总结三 阴性乳腺癌与ER/PR阳性乳腺癌表达MAGE-A、 NY-ESO-1的不同特点，推测它们可能具有不同的 发生发展机制。MAGE-A、NY-ESO-1有助于改善 三阴性乳腺癌的疗效和预后，并为基因治疗的新 途径提供理论基础和依据。而有研究结果显示： CTA的蛋白水平与基因水平存在表达不平行现 象，基因表达率低而蛋白表达明显,有研究发现 MAGE基因水平的表达见于肿瘤发生的早期，而 蛋白水平表达多见于中、晚期，因此对肿瘤相关 抗原的研究仍处于不断探索和发展阶段。