结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年 来，随着人们生活方式的改变，结直肠癌的发病 率及死亡率呈上升趋势。尽管手术是治疗的主要 手段，但仍有部分患者术后出现复发和转移，且 约20%~25%的患者初诊时即已发生转移，手术无 法根治病情，化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手 段。过去40年，氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu） 一直是治疗晚期结直肠癌最常用的化疗药物，以 5-Fu为基础的方案一线治疗晚期结直肠癌，二线 治疗仍使用5-Fu联合化疗，治疗效果不甚满意， 另外由于持续输注，易增加口腔黏膜炎、感染等 风险，影响患者生活质量^{[1, 2]}。因此，一线使用 以5-Fu为基础方案治疗失败后二线治疗寻找替代 5-Fu的药物显得尤为重要。雷替曲塞（raltitrexed） 是一种新型的抑制胸腺嘧啶合成酶活性的抗叶酸 制剂，对晚期结直肠癌治疗的疗效已被证实，与 5-Fu相比，雷替曲塞具有更强的抗人结肠癌肿瘤细 胞的活性，毒性小、活性高、使用方便等特点^{[3, 4]}。 目前晚期结直肠癌一线化疗失败后尚无有效的 二线方案，我们应用雷替曲塞或5-Fu/亚叶酸钙(leucovorin,LV) 联合伊立替康(Irinotecan，CPT-11) 方案治疗晚期结直肠癌52例，对其疗效及不良反 应进行分析，结果报道如下。

选取2011年7月—2013年8月在蚌埠医学院第 一附属医院住院治疗的晚期及复发转移性结直 肠癌52例。A组25例：男性16例，女性9例；年 龄42~73岁，中位年龄61岁；结肠癌17例，直肠 癌8例。B组27例：男性17例，女性10例；年龄 27~74岁，中位年龄62岁；结肠癌16例，直肠癌11 例。所有患者均有明确的病理组织学或细胞学诊 断；两组患者均使用FOLFOX（包括FOLFOX4， mFOLFOX6）一线方案化疗后病情进展；既往均 未使用过雷替曲塞治疗；ECOG评分：0~2分；年 龄18~75岁；至少有一个CT或MRI可测量的客观 靶病灶；预计生存期均超过3月；血常规及肝肾 功能基本正常，无化疗禁忌证；无长期慢性腹泻 病史及肠梗阻史；并能随访。两组患者年龄、转 移部位及数目等临床特征比较差异无统计学意义 （P>0.05），见表 1。

表 1 两组晚期结直肠癌患者的临床病理特征情况[n（%）] Table 1 Clinical pathological characteristics of advanced colorectal cancer patients in two groups[n(%)]

表选项

A组：采用雷替曲塞联合伊立替康化疗。雷 替曲塞2.5 mg/m²，静脉滴注15 min，第1天（在伊 立替康后2 h使用）；伊立替康180 mg/m²，静脉 滴注90 min，第1天；14天为1周期。B组：采用 伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙化疗。伊立替 康160~180 mg/m²，静脉滴注90 min，d1，CF 200 mg/ m2，静脉滴注2 h，d1~d2；5-Fu 400 mg/m²，静脉推 注，4~10 min，d1~d2；5-Fu 1 200 mg/m²，持续泵 入维持44 h，14天为1周期。如果两组化疗中出现 Ⅳ度骨髓抑制和（或）胃肠道反应，化疗药物剂量 减少20%。所有患者在化疗前30 min均给予昂丹司 琼预防性止吐处理。两组均每3周期评价疗效1次， 直至病情进展或不能耐受，每组最多化疗12周期。 1.3 疗效评价标准 1.3.1 临床疗效的评价

每组在完成3周期后进 行疗效评价，根据 RECIST1.0版实体瘤疗效评价 标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、 病情稳定（SD）和病情进展（PD），以CR+PR 为有效率（RR），以CR+PR+SD为疾病控制率 （DCR），两组均在完成3个周期治疗之后进行首 次疗效评价，如疗效评价为CR、PR和SD者，均 可继续原方案治疗，其中，CR和PR患者于4周后 重新进行疗效确认，疗效评价为PD者，则终止治 疗。疾病进展时间（time to disease progression， TTP）为化疗开始至出现疾病进展的时间，疗效确 认为CR、PR和SD者，每1~2个月随访一次，直至 病情进展，总结TTP。 1.3.2 不良反应的评价

每周期化疗均观察不良反应情况，按照 （NCI-CTC）3.0版进行分级，分为Ⅰ~Ⅳ度。主要 观察指标：RR和TTP。

采用SPSS16.0软件进行统计分析，计数资料 比较采用χ²检验，生存分析情况采用Kaplan-Meier 法，以P﹤0.05为差异有统计学意义。

A组共完成164周期化疗，B组共完成171周期 化疗，B组中有1例患者出现Ⅳ度腹泻退出治疗， 不纳入疗效评价，但纳入不良反应评估。A组CR 1例，PR 8例，SD 10例，PD 6例；B组无CR病 例，PR 3例，SD 12例，PD 11例。两组RR分别为 36.0%和11.5%，差异有统计学意义（χ²=4.238， P=0.040），DCR分别为76.0%和57.7%，差异无统 计学意义（χ²=1.922，P=0.166），见表 2。

表 2 两组晚期结直肠癌患者临床疗效比较情况 [n （%）] Table 2 Comparison of clinical efficacy of advanced colorectal cancer patients between two groups [n (%)]

表选项

两组治疗的主要不良反应是中性粒细胞减 少、乏力和胃肠道反应，大多为Ⅰ~Ⅱ度。特有的 不良反应主要是延迟性腹泻，多为Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ度 以上腹泻发生率低，经规范使用易蒙停解救治疗 后，能在短时间内控制症状，B组有1例患者因Ⅳ 度腹泻退出治疗，A组黏膜炎的发生率较B组低， 但两组不良反应的发生率比较差异无统计学意义 （P﹥0.05），无治疗引起相关性死亡，见表 3。

表 3 两种不同方案治疗晚期结直肠癌患者的不良反应情况比较[n（%）] Table 3 Comparison of toxic reaction of advanced colorectal cancer patients between two groups[n(%)]

表选项

截至2013年8月31日，初步随访显示，A组 中位TTP为6.0月（2.9~10.5月）；B组中位TTP 为4.5月（1.5~9.0月）。Kaplan-Meier生存分析A 组中位TTP较B组长1.5月，但差异无统计学意义 （χ²=12.883，P=0.978）。 3 讨论

目前结直肠癌发病率呈上升趋势，复发和转移 是其主要死亡原因，以化疗为主的综合治疗仍然是 晚期结直肠癌的主要治疗手段。研究显示，化疗可 使晚期结直肠癌患者的生存期延长至2年。5-Fu是 晚期结直肠癌治疗的基本化疗药物^[5]，其通过抑制 胸苷酸合成酶来阻碍DNA合成，抑制肿瘤细胞生 长。晚期结直肠癌一直采用以5-Fu或其类似物为 基础的化疗方案，近期报道的以5-Fu为主的联合 化疗一线治疗晚期结直肠癌，其有效率近50%^[6]。 但晚期结直肠癌患者一线化疗失败后大部分继续进行二线化疗，以CPT-11为主的FOLFIRI方案作 为一线FOLFOX方案失败后的二线方案，其有效 率仅为4%~10%，PFS为2.6~3.9月^{[7, 8]}。临床上， 5-Fu通常通过连续静脉输注或经外周穿刺中心静 脉置管术（PICC）置管后持续泵入的方式给药， 易增加静脉炎、血栓及感染等风险，并需定期行 PICC护理，5-Fu的使用还需要亚叶酸钙增敏，增 敏后提高疗效的同时也增加了不良反应，影响患 者生活质量，另外部分患者因体内二氢嘧啶脱氢 酶的缺乏引起氟尿嘧啶蓄积更易导致严重不良反 应的发生。另有研究表明，一线使用5-Fu治疗进 展后，二线继续以5-Fu为基础的联合方案治疗并 不能提高疗效，认为二线无需再用5-Fu治疗^[1]。因 此，寻找替代5-Fu二线治疗晚期结直肠癌药物成 为临床关注的热点。

雷替曲塞是一种新型的特异性的胸腺嘧啶合 成酶抑制剂，为喹唑啉叶酸盐类似物，其作用机 制是在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷 氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物， 这些代谢物比雷替曲塞具有更强的抑制胸苷酸合 成酶作用，从而抑制肿瘤细胞DNA合成，且能长 时间潴留在细胞内发挥细胞毒作用^{[9, 10]}。与5-Fu 相比，雷替曲塞具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞 的活性，无需增敏剂，研究结果显示两药的疗效 相当，雷替曲塞不良反应轻，具有使用方便、简 单，活性高等特点，对晚期结直肠癌的疗效已被 证实^[3]。体外实验表明，雷替曲塞与CPT-11具有 不同的抗肿瘤机制，却具有协同抗肿瘤作用。 CPT-11是典型的拓扑异构酶Ⅰ（Topo-Ⅰ）抑制 剂，其在体内的活性代谢产物是SN-38，SN-38通 过与DNA-Topo-Ⅰ复合体的稳定结合后引起DNA 单链破坏，使DNA产生不可逆性损伤，导致细胞 死亡^[11]。 CPT-11对5-Fu耐药的晚期结直肠癌患者 治疗有效率为15%~25%，一项Ⅱ期研究报道^[12]，雷替曲塞联合CPT-11治疗晚期结直肠癌，结果显 示 CR 3例，PR 10例，RR为27%，DCR为56.2%， mPFS为5月，不良反应可耐受。李智强等^[13]报道 的雷替曲塞联合CPT-11对比FOLFIRI方案治疗晚期 结直肠癌结果显示，其RR分别为40%和13%。本 研究比较雷替曲塞联合CPT-11与CPT-11联合5-Fu 及亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌的临床效果和不良 反应，发现A组和B组RR分别为36%和11.5%，差 异有统计学意义，DCR分别为76.0%和57.7%，差 异无统计学意义。A组和B组中位TTP分别为6.0月 和4.5月，差异无统计学意义。与国内外文献报道 相似，但由于样本量偏少，有待于扩大样本进一 步研究以探讨该方案的疗效。

CPT-11的主要不良反应是中性粒细胞减少和 延迟性腹泻，表现为剂量限制性毒性，其严重程 度与SN-38的量有关。有研究指出雷替曲塞可能减 轻CPT-11的不良反应^[3]。5-Fu除主要表现胃肠道反 应外，长期使用会增加心脏毒性的风险，而雷替 曲塞心脏毒性小，在有心脏疾病患者雷替曲塞可 以替代5-Fu^[14]。本研究中A组与雷替曲塞相关的不 良反应主要为中性粒细胞减少和胃肠道反应，但 多为Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ~Ⅳ度不良反应发生率低，与B 组比较差异无统计学意义，但口腔黏膜炎的发生 率较B组低，有无症状性肝转氨酶升高，经对症处 理后能够缓解，说明雷替曲塞临床使用安全，另 外只需15 min快速滴注，无需增敏，无需PICC置 管，使用方便，可提高患者生活质量。但目前价 格偏贵，部分患者使用受限。

大部分晚期结直肠癌患者体质较差，选择低 毒、高效的化疗方案往往能使患者真正从治疗中 获益。本研究显示雷替曲塞联合伊立替康二线 治疗晚期结直肠癌疗效肯定，不良反应可耐受 且用药方便，值得临床上对晚期结直肠癌一线 FOLFOX方案治疗失败后推荐使用。