肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer ,MIBC)是指临床分期为cT2~cT4的膀胱癌。 它是一种恶性程度较高的上皮性肿瘤，在早期就可 以发生远处转移。根治性膀胱全切术同时行盆腔 淋巴结清扫术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗。 但是膀胱癌根治术后MIBC患者5年生存率差异巨 大：对于局限于膀胱内，无淋巴结转移的膀胱癌患 者，其根治术后的5年生存率可以达到80%；但是 侵犯到膀胱外的膀胱癌患者其根治术后的5年生存 率会下降到40%~50%，而具有淋巴结转移的膀胱 癌患者，其根治术后的5年生存率会进一步下降到 15%~35%^[1,2,34]。虽然目前医学影像学技术和外科手 术技术都得到了很大提高，但是MIBC患者的总体 生存率仍然没有发生变化，其5年生存率仍然主要 依赖于疾病的病理分期和淋巴结转移与否。目前认 为这主要是由于患者在接受膀胱癌根治术时，就已 经存在微转移造成的。因此想要提高膀胱癌患者的 生存率，我们需要除根治性膀胱全切术以外其他的 治疗措施^[5]。众所周知，膀胱尿路上皮癌是化疗较 敏感的肿瘤，有效的全身化疗可以消除微转移，可 能有助于提高膀胱癌患者的生存率^[6]。本文就有关 MIBC的新辅助化疗方面进行综述。

所谓新辅助化疗是指根治性膀胱全切术前的 化疗。其适用于可手术的临床分期为T2-T4a的肌 层浸润性膀胱癌，根治性术前使用化疗的主要目 的是治疗微转移，从而提高患者的生存率。

新辅助化疗具有下列几个优势：（1）在术前 使用化疗，患者的耐受性更好，往往能够耐受更高 剂量和更多周期的化疗；（2）和转移性膀胱癌患 者的化疗相比，不良反应发生率较低；（3）新辅 助化疗可以体内检验化疗的敏感度，为之后的治疗 提供重要参考信息；（4）肿瘤原发部位的化疗的 反应性也具有重要预后意义^[7]。另外，新辅助化疗 还可以降低肿瘤分期，使手术治疗更容易进行。

然而，评价新辅助化疗的疗效比较困难。因 为在大约30%的患者中其临床分期和病理分期存在 不一致性。Scher等^[8]研究发现：在接受甲氨蝶呤+ 长春新碱+阿霉素+顺铂方案,（MVAC）新辅助化 疗后，有57%的患者获得临床或者膀胱镜下的完全 缓解(CR)，然而在行膀胱全切术后只有30%的患者为病理上完全缓解(pCR)。新辅助化疗另一缺点是 会推迟根治性手术，尤其对于化疗无反应或者化 疗无效的患者而言可能存在延误治疗的风险。有 研究发现，如果肌层侵犯性膀胱癌从诊断到治疗 延迟超过12周，其预后将不良^[8,9]。

目前已经有许多随机的试验来研究新辅助化 疗是否会提高膀胱癌患者的生存率。这些研究发 现：单药的新辅助化疗并不能够提高膀胱癌患者 的生存率，采用多种有效的化疗药物联合的新辅 助化疗能够显著提高膀胱癌患者的生存率，从 而支持在MIBC患者中使用新辅助化疗，改变了 MIBC患者的治疗策略。

Southwest Oncology Group (SWOG) 8710是 一个前瞻性随机对照的研究^[11]。该研究持续了11 年，共有317例患者参加（其中10例被踢除）。 研究者将cT2-T4aN0M0的患者随机分为两组： 新辅助化疗组（153例）和单纯手术治疗组（154 例）。新辅助化疗组的患者先接受3周期的MVAC 新辅助化疗，然后进行根治性膀胱全切（RC） （MVAC+RC组），单纯手术组患者直接接受RC （RC组）。该研究中位随访时间为8.7年，患者 的中位生存期在MVAC+RC组和RC组中分别为 77月和46月（P=0.06)，5年生存率分别是57%和 43%(P=0.06)。新辅助化疗组患者较RC组患者死亡 风险降低25%(HR: 1.33)。且接受新辅助化疗的患 者具有更高的pCR率(38% vs. 15%，P<0.001)。这 项研究得到广泛认可，证明新辅助化疗可以提高 MIBC患者生存率。在此项研究中，新辅助化疗组 患者发生的化疗不良反应是可控的，其中33%的 患者发生了4级中性粒细胞减少，17%的患者出现 了3级胃肠道不良反应，无化疗毒性致死病例的发 生。新辅助化疗没有对RC的实施产生不良影响，也没有增加术后并发症的发生率。

International Collaboration of Trialists 是目前最 大规模的关于新辅助化疗的研究^[12]。这项研究与 SWOG研究在同一时期进行。该研究在106个研究 中心进行，共纳入了976名患者，随访时间超过5.5 年。研究者将cT2 -T4N0 MIBC的患者随机分为新 辅助化疗组(n=491)和局部治疗组(n=485)。新辅助 化疗组的患者先接受三个周期的顺铂、甲氨蝶呤 和长春新碱(CMV)的化疗，然后接受局部治疗。 局部治疗组的患者直接接受局部治疗。局部治疗 包括：根治性膀胱全切、放疗、低剂量放疗联合 膀胱全切。研究结果显示：5年OS在新辅助化疗组 和局部治疗组分别是56%和50%。10年OS在新辅 助化疗组和局部治疗组分别是36%和30%(HR: 0.84; P=0.037和P=0.03) ^[13]，并且新辅助化疗后32.5%的 患者获得了pCR。因此，这项研究被认为是新辅助 化疗可以使MIBC患者生存获益的证据。在此项研 究中，化疗导致的严重并发症并不常见，并且化 疗也没有增加术后的并发症发生率。

北欧膀胱癌协作组（Nordi c Coope r a t ive Bladder Cancer Study Group）有两项Nordic研究是 评价多药联合新辅助化疗在膀胱癌患者治疗中的 效果。在NordicⅠ的研究中，研究者将311例分期为 cT1G3-T4NxM0的患者随机分为两组：一组为新辅 助化疗组，患者先接受2周期的顺铂+阿霉素化疗，然后接受20 Gy的放射治疗和根治性手术。另一组 为非新辅助化疗组，患者直接接受20 Gy的放射治 疗和根治性手术。研究结果显示：虽然5年OS与肿 瘤特异性生存率(cancer specific survival，CSS)在两 组之间差异无统计学意义，但进行亚组分析发现，新辅助化疗可以使分期为pT3-T4的患者获得15%的 绝对生存优势^[14]。在接下来的Nordic Ⅱ研究中，研 究者将309例患者随机分为新辅助化疗组和非新辅 助化疗组：新辅助化疗组的患者先接受3周期顺铂 和长春新碱联合化疗，然后接受RC。非新辅助化 疗组的患者只接受RC。结果显示：5年总生存率在 两组之间差异同样无统计学意义 (53% vs. 46%)^[15]。 然而将这两项研究联合分析发现：新辅助化疗组患 者的OS高于非新辅助化疗组患者。患者的5年生存 率在两组之间分别是56%和48%（P=0.049)。新辅 助化疗组患者的死亡风险会降低20%。从而支持在 MIBC患者中使用新辅助化疗^[16]。

最近的一篇Me t a分析中一共纳入了11个随 机研究，包括3 005例膀胱癌患者。结果发现： 新辅助化疗组患者的5年OS能提高5%(HR:0.86; 95%CI:0.77~0.95;P=0.003)，5年无疾病生存率提高 9%(HR:0.78;95%CI:0.71~0.86;P<0.0001)。新辅助化疗 组MIBC患者的死亡风险下降14%。因此Meta分析结 果也支持对MIBC的患者使用新辅助化疗^[17]。总之，新辅助联合化疗能够使MIBC患者的5年生存率提高 5%。从而支持在MIBC患者中使用新辅助化疗。

从有关新辅助化疗的Meta分析中发现，以铂 类药物为基础的联合新辅助化疗可以提高MIBC患 者的生存率(HR: 0.87; 95%CI:0.78~0.98; P=0.016)，降低死亡风险。而使用顺铂的单药化疗并不能提 高MIBC患者的生存率(P=0.26)^[18]。因此对MIBC患 者使用新辅助化疗时，应该选择以铂类为基础的 联合化疗方案。由于在传统化疗方案的疗效之间 没有进行过比较，目前没有证据显示哪种化疗方 案较其他联合化疗方案更具有优势。

之前提到的各项研究以及Meta分析中都是包 括了多种以顺铂为基础的联合化疗。SWOG 8710 研究使用的是MVAC方案，采用此方案的新辅助 化疗后，患者的pCR能达到38%^[11]。International Collaboration of Trialists研究中使用的是CMV新辅 助化疗方案，化疗后患者的pCR能达到32.5%^[12]。 虽然MVAC方案已经被证明能够提高MIBC的生存 率，但是由于接受MVAC化疗的患者不良反应发 生率较高，因此目前临床中已经很少使用MVAC 方案，取而代之是新的化疗方案，比如吉西他滨+ 顺铂方案（GC）和剂量密集的MVAC方案（DDMVAC） 。由于GC方案和DD-MVAC方案在治疗 转移性膀胱癌患者中产生了很好效果，并且不良 反应较少。因此目前也将此联合方案应用于MIBC 患者的新辅助化疗中。

美国学者Yuh对涉及GC新辅助化疗的研究进 行了综合分析。他一共纳入了从2007年到2012年 期间的7个研究超过了164例患者，其中的大部分 的患者接受了GC 21天化疗方案，最终结果显示： 患者化疗后pT0和≤pT2发生率分别是42例 (25.6%) 和 67例 (46.5%)。因此，他认为GC新辅助化疗可 以对MIBC的患者产生很好的治疗作用^[19]。也有学 者对MIBC患者接受GC方案和MVAC方案新辅助 化疗后的病理反应进行了回顾性对比研究。其中 治疗组的42例患者接受4周期的GC新辅助化疗； 对照组的111例患者接受4周期的MVAC新辅助化 疗，结果发现两组之间具有相似的pT0率(26% vs. 28%)^[20]。

同样有回顾性研究比较了DD-MVAC方案和 MVAC方案，发现不但DD-MVAC方案的病理性抗 肿瘤活性与MVAC方案相似，而且接受DD-MVAC 方案的患者可以更早地接受手术治疗。研究中，80例MIBC患者接受3~4周期DD-MVAC新辅助化 疗，84%的患者完成了原定计划，其中60例接受 RC的患者中pCR率为43%。没有发生化疗致死的 病例，持续的中位时间只有34天^[21,22]。

在2003年之前，膀胱癌患者使用化疗是非常 有限的。有学者通过美国国家癌症数据库(NCDB) 调查了7 161例在1998—2003期间诊断为膀胱癌的 患者。结果发现：大约有11.6%的患者接受了围手 术期的化疗，其中10.4%的患者接受了辅助化疗，只有1.2%的患者接受新辅助化疗^[23]。在2003年之 后，膀胱癌患者使用化疗的比例有所增加。最近 有研究者同样通过国家癌症数据库(NCDB)调查 了40 388在2003—2007年之间被诊断为MIBC的患 者，发现接受化疗的患者从2003年的27%增加到 2007年的34.5%^[24]。尽管目前具有1级证据证明新 辅助化疗可以增加MIBC患者的生存率，但是在大 部分医疗机构甚至在一些大的医疗中心，新辅助 化疗对于MIBC的治疗仍没有被充分使用^[25]。这可 能是泌尿外科医生的治疗习惯和观点导致的。许 多泌尿外科医生简单地认为MIBC患者总生存率提 高5%不足以让医生在所有的MIBC患者中使用新 辅助化疗，因为这还得需要承受新辅助化疗所带 来的治疗风险^[26]。因此只有耐受性更好，治疗效 果更好的新药出现才能够使新辅助化疗的比率进 一步提高。另外临床指南的制定对医生治疗观念 的转变也起到至关重要的作用，一项加拿大的研 究表明临床治疗指南的推出可以增加接受新辅助 化疗患者的比率^[27]。

如何找出真正能从新辅助化疗中获益的患者 是非常重要的，因为这将会使MIBC患者得到个体 化治疗。对会产生治疗反应的患者进行新辅助化 疗可以提高患者生存率，而对治疗无反应的患者 及时进行根治性手术切除，既可以避免化疗的不 良反应又不会延误治疗。然而，目前在该领域中 进行研究的生物学指标较少。Takata等^[28]使用包含 有27 648个cDNA的基因芯片的方法对18例膀胱癌 患者的活检标本进行分析。MIBC患者在接受2周 期的MVAC新辅助化疗后，获得病理学（根治术后 ≤pT1期）或者影像学（CT和MRI显示≤pT1期） 降期的患者被认为是有反应者。研究者通过比较9 例治疗有反应者和9例无反应者的基因表达差异，选择了其中的14个差异基因建立了一个量化预测 评分系统。这个评分系统进行了两次检验。在第 一次检验中它能够准确预测9例有治疗反应患者之 中的8例。在第二次检验中它准确的预测了22例有 治疗反应患者中的19例^[29]。尽管这个评分系统的 应用非常有前景，但是这些方法仍需要在临床中进行不断地完善和验证。

由于顺铂具有明显的肾毒性，因此对于肾功 能受损的MIBC患者就不适宜使用顺铂进行新辅助 化疗。作为第二代铂类的卡铂，其肾毒性明显小 于顺铂，可应用于肾功能不全的膀胱癌患者新辅 助化疗中。但是目前缺乏随机对照的研究来支持 卡铂在新辅助化疗中的使用。因此对于肾功能不 全不适宜行顺铂化疗的MIBC患者，手术治疗应该 是最佳的治疗方式，而以卡铂为基础的新辅助化 疗仍然需要进一步的研究^[30]。

抗血管生成的靶向药物（比如贝伐单抗或者 舒尼替尼）联合新辅助化疗与单纯的新辅助化疗 相比，并没有增加MIBC患者的pT0反应率，反而 患者的不良反应发生率较高^[31,32]。在一项评价GC 联合舒尼替尼的研究中，由于其中的不良反应发 生率较高而被提前终止。在另外一项研究GC联合 贝伐单抗的新辅助化疗中，也发现术后并发症发 生率要高于预期。因此靶向药物联合化疗的方 案需要更加关注患者潜在的不良反应。将来需要 对涉及尿路上皮癌血管生成的靶向药物进行深入 研究。

综上所述，临床试验及Meta分析均表明：新 辅助化疗可以使MIBC患者5年生存率提高大约 5%。在药物选择上应该使用以顺铂为基础的联合 化疗。其中MVAC方案仍然是经典方案。GC方案 和DD-MVAC方案由于其化疗效果和MVAC方案基 本相似，同时不良反应发生率较低，而越来越受 到临床的青睐。但是目前新辅助化疗在对MIBC的 治疗中使用有限，需要通过临床指南的修订来改 变泌尿外科医师的治疗观念。对MIBC的个体化治 疗以及靶向治疗是未来研究的方向。