乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，发 病率呈上升趋势，乳腺癌患者临床确诊时5%~15% 已有远处转移，约50%患者治疗后复发转移，对此 类患者化学治疗是其主要治疗手段^[1]。但许多患者 因无法耐受其不良反应而不能完成化疗方案，影 响其疗效。含蒽环类的化疗方案广泛应用于乳腺 癌的一线治疗，随着蒽环类化疗药物的耐药情况 日益增多，如何治疗蒽环类耐药的转移复发性乳 腺癌已成为临床肿瘤医生的难题。我科应用小牛 脾提取物注射液联合卡培他滨、多西他赛化疗， 用于蒽环类药物和紫杉类药物治疗失败的晚期乳 腺癌患者，观察近期疗效、免疫功能的变化及不 良反应，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料

2006年1月至2013年1月收治对蒽环类或紫杉 类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者106例，均为 女性，年龄30~68岁，中位年龄49岁。106例患者 均接受过含蒽环类或紫杉类药物方案化疗治疗。 所有病例原发灶均经病理学诊断为乳腺癌。其中 浸润性导管癌69例，浸润性小叶癌19例，其他类 型18例；绝经前64例，绝经后42例；雌激素受体 （ER）阳性65例，阴性41例；孕激素受体（PR） 阳性57例，阴性49例。按TNM国际标准分期，均 为Ⅲ、Ⅳ期患者、化疗前Karnofsky评分≥70分、 预计生存期＞3月、近1月来未行放化疗、血常 规、肝肾功能及心电图均正常、且经组织病理学 或影像学检查确诊转移的乳腺癌患者选择入组， 均有可评价病灶。患者随机分为治疗组和对照 组，每组各53例。两组患者一般资料差异无统计 学意义（P＞0.05）。 1.2 治疗方法

治疗组53例，采用多西他赛35 mg/m2，静脉滴 注，第 1、8天。卡培他滨1 000 mg/m2，每日分2次 服用，连服14天，21天为1周期。化疗同时联合应 用小牛脾提取物注射液（商品名：斯普林）20mg 加入250 ml 的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖中静脉 滴注，每日1次，连用10~14天。对照组53例，单 纯应用多西他赛加卡培他滨方案化疗，21天为1周 期。化疗过程中两组治疗前1天开始常规口服地塞 米松8 mg，每日2次，连服3天，以预防多西他赛 所致的过敏反应及液体潴留，常规给予止吐、保 肝等治疗，对骨转移患者给予双膦酸盐治疗，化 疗出现骨髓抑制用粒细胞刺激因子(G-CSF)治疗。 完成2周期评估疗效，有效则继续化疗2~4周期。 1.3 疗效和毒性反应评价

治疗前后复查心电图，胸、腹部CT，每周复 查血常规、肝功能。对于治疗到达2周期或以上 者，按照WHO标准评价近期客观疗效，分为完全 缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进 展（PD），总有效率（RR）为 CR+PR 病例占可 评价疗效病例的百分数。无进展生存时间（PFS） 指从化疗开始至疾病进展或死亡。不良反应亦按 照WHO抗癌药急性与亚急性反应分级标准评定， 分为0~Ⅳ度。 1.4 临床受益反应(CBR）

CBR是评价难治性肿瘤的一个临床指标，包 括患者的疼痛强度或镇痛药用量、KPS评分和体重 是否增加3项指标。3项指标中1项有效、其他2项 稳定者为有效；3项全部稳定者为稳定；其中任何１项无效即为无效^[2]。 1.5 外周血免疫指标测定

观察化疗前后T淋巴细胞亚群的变化。用流 式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群（CD³⁺、 CD⁴⁺、CD⁸⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺）、自然杀伤（NK）细 胞（CD¹⁶⁺⁺CD⁵⁶⁺）占外周血淋巴细胞的比值。 1.6 统计学方法

采用SPSS16.0 统计软件包处理数据，计量资 料采用x±s表示，比较采用t检验，计数资料比较采 用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果

全组106例患者均按治疗方案顺利完成2~6周 期化疗，治疗组患者平均完成4.8周期，对照组平 均完成3.2周期，均可评价疗效及不良反应。 2.1 近期疗效

治疗组C R 1 1 例（ 2 0 . 7 5 % ） ，1 8 例P R （ 3 3 . 9 6 % ） ，1 5 例SD（ 2 8 . 3 0 % ） ，9 例PD （16.98%），有效率（RR）54.71%（29/53）。 对照组9例CR（16.98%），18例PR（33.96%）， 14例SD（26.41%），12例PD（22.64%），有效率 （RR）为50.94%（27/53）。两组近期疗效比较， 差异无统计学意义( P＞0.05) 。 2.2 无进展生存时间（PFS）

随访4~36月，中位随访时间：治疗组21.6月； 对照组11.6月。中位无进展生存时间：治疗组28.8 月，对照组6.8月。至2013年1月31日随访截止，治 疗组出现病情进展22例，死亡10例；治疗组出现 病情进展38例，死亡26例。 2.3 CBR评估

根据疼痛、KP S 评分及体质量改变3 项指 标，符合CBR标准评价的患者，治疗组4 3 例 （81.13%）有效，对照组35例有效（66.03%）， 两组比较差异有统计学意义( P＜0.05 )。两组对 其疼痛缓解明显，84例伴有疼痛的患者中，66 例（78.57%）止痛药物使用量减少或疼痛程度 降低≥50%。两组化疗后卡氏评分增加20分以上 的患者共 64 例（60.37%）。体质量增加者31例 （29.24%）。 2.4 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制、手足综合征及胃 肠道反应。治疗组在外周血白细胞、血红蛋白、 血小板减少和肝功能损害方面发生率低于对照 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；恶心呕吐、 手足综合征等方面，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表 1 两组晚期乳腺癌患者治疗后的不良反应比较（例） Table 1 Comparison of adverse reactions between two groups of advanced breast cancer patients (n)

表选项

治疗后治疗组CD³⁺、CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺、NK 细胞百分率均较治疗前及对照组升高，差异有统 计学意义（P﹤0.05；P﹤0.01）。对照组患者化 疗后CD³⁺、CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺、NK 细胞百分率 均显著性低于化疗前，差异有统计学意义（P﹤ 0.05），见表 2。

表 2 两组晚期乳腺癌患者治疗前后免疫指标比较（x±s,%） Table 2 Comparison of the immune indexes before and after treatment in both groups（x±s,%）

表选项

晚期乳腺癌治疗目的是尽可能缓解症状、提 高生存质量、延长生命，全身化疗是有效的治疗 手段之一。随着药物的广泛应用，越来越多患者 出现对蒽环类、紫杉醇类药物的耐药，其解救治 疗涌现出多种联合化疗方案，例如长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、卡培他滨等两药联合均有研 究报道^[3]。一般来说在解救方案中应采用与蒽环类 药或紫杉类药无交叉耐药且有效的方案，联合治 疗优于单药。

基础研究表明乳腺癌组织中的胸腺嘧啶磷酸 化酶（TP 酶）表达阳性率高达80.9%，同时，多 西他赛可通过上调 TP 酶而与卡培他滨起协同作 用，两种药物之间一方面有明显的药理增强作 用，另一方面则作用机制不同，且无药物交叉耐 药发生，是较为理想的联合模式^[4]。最近研究表 明，多西他赛联合卡培他滨治疗蒽环治疗转移性 乳腺癌失败的有效率为42%~72%^[5]。理论上多西 他赛每周给药，增加药物与肿瘤细胞接触的机 会，对生长动力不同的多种靶细胞有效，与3周疗 法的标准剂量相比，剂量强度增加，血液毒性减 少。但化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体的正 常细胞亦存在杀灭作用，造成某些组织、器官功 能损害，进一步抑制其已经降低的免疫功能^[6]。故 杀灭肿瘤细胞必须同时保护机体的骨髓造血功能 及机体的免疫功能。

小牛脾提取物注射液是从健康胎牛脾脏中提 取的高活性低分子活性肽，通过抑制肿瘤细胞糖 元聚集和分解过程，使能量代谢发生障碍，并使 细胞停滞G0/G1期，阻碍细胞向S期转化诱导肿瘤细 胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。同时小牛脾提取物 刺激机体免疫系统，促进淋巴母细胞生成，增加 淋巴细胞数量，增强T淋巴细胞活性，提高机体免 疫力，刺激骨髓干细胞的增殖，具有升高白细胞 及血小板的作用^[7]。

本研究采用小牛脾提取物注射液联合多西 他赛加卡培他滨化疗方案治疗晚期乳腺癌， 在总有效率方面，治疗组（ 5 4 . 7 1 % ） 与对照 组（50.94%）相当，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。中位随访时间：治疗组21.6月，对照组 11.6月；中位无进展生存时间：治疗组8.8月，对照组6.8月。但是临床受益反应评价，治疗组 （81.13%）明显高于对照组（66.03%），差异有 统计学意义（P﹤0.05）。在不良反应方面，治疗 组在外周血白细胞、血红蛋白、血小板减少和肝 功能损害方面发生率低于对照组，差异有统计学 意义（P＜0.05），说明小牛脾提取物注射液具有 保护肝功能、保护骨髓、促进造血的作用。治疗 组CD3+、CD4+、CD4+ /CD8+、NK 细胞百分率均 较治疗前及对照组升高，差异有统计学意义（P﹤ 0.05；P﹤0.01）。这表明小牛脾提取物注射液能 改善晚期乳腺癌患者的T淋巴细胞NK细胞的免疫 活性。

总之，小牛脾提取物注射液联合多西他赛加 卡培他滨化疗方案治疗晚期乳腺癌，可以提高患 者对化疗的耐受性，减轻化疗后骨髓抑制，提高 抗肿瘤免疫活性，改善生活质量，延长患者生存 期。但此研究例数较少有待于多中心、大样本的 临床观察。