分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma, DTC）占甲状腺癌的90%以上^[1]，其生存率大约为 85%~90%^[2]。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）又为DTC的主要组织学类型， PTC起源于内胚层的滤泡细胞，能够分泌甲状腺 球蛋白和甲状腺素。然而与全身其他部位的神经 内分泌癌相同，原发于甲状腺的神经内分泌癌则 较为罕见，其主要组织类型为髓样癌（medullary thyroid cancer,MTC)。MTC主要起源于神经脊上鳃 后体的滤泡旁细胞，能分泌降钙素及其他一些肽 类激素。尽管两种肿瘤的胚胎学起源不尽相同， 但事实上仍有一些罕见特例存在，一些MTC就同 时伴随有滤泡细胞来源的肿瘤(如PTC)。本文报道 1例甲状腺右叶为神经内分泌癌，而其左叶为微小 乳头状癌的双叶双病变混合类型的病例。并对此 类病例的发病机制及相关治疗问题进行讨论。 1 病例资料

患者，男，62岁。于2月前无明显诱因发现右 颈部约2 cm×1.5 cm大小肿块，无疼痛、声嘶、呼 吸困难、咯血等症状。自觉肿块进行性增大，于 当地医院行颈部彩色B型超声检查示：甲状腺右叶 实质性占位，约2.7 cm×4.0 cm。左侧甲状腺及峡 部未见明显异常。后于四川省人民医院行细胞学 穿刺活检示：甲状腺右叶见有核异型细胞团，考 虑上皮源性肿瘤，倾向恶性。遂来我院就诊，门 诊以“甲状腺肿瘤"收入我科。患者自患病以来， 精神食欲可，大小便正常，体重无明显变化。查 体：颈软无抵抗，颈静脉无怒张，甲状腺右叶扪及大小约3.0 cm×4.0 cm 的肿块，质硬，随吞咽 活动度差，边界欠清，左侧甲状腺未扪及明显肿 大，气管左偏，双侧颈、锁骨上及腋下未触及肿 大的浅表淋巴结。我院辅助检查中颈部彩色B型 超声显示：甲状腺右叶下极区域团块，考虑恶性 病变，右侧颈部淋巴结增大，较大者约1.6 cm× 0.4 cm。细胞学穿刺结果显示：甲状腺右叶穿刺 物血块中查见散在分布的上皮样细胞团伴坏死， 疑为恶性，未见甲状腺滤泡，右颈前包块穿刺涂 片上查见肿瘤细胞倾向低分化的癌细胞。颈部CT 显示：肿瘤侵及胸锁乳突肌及食管等重要结构， 邻近颈总动脉，边界不清。实验室检查、全身骨 扫描、纤微支气管镜及胃镜等均未见明显异常。 根据上述临床特征，查体及辅助检查结果初步诊 断为甲状腺癌。手术方式采用全麻下行甲状腺近 全切除术+中央区（Ⅵ区）及右颈侧区（Ⅱ~Ⅳ 区）淋巴结清扫术+喉返神经探查术。术中肉眼 见：甲状腺右叶质硬肿块，约6.0 cm×4.0 cm，边 界欠清，气管明显左偏，肿块将颈鞘向上推挤并 侵犯食管、椎前筋膜及颈深筋膜，肿瘤包裹喉返 神经，右侧气管食管沟见0.5 cm~1.0 cm质硬肿大 淋巴结，且淋巴结与肿块有融合，甲状腺左叶未 扪及明显肿块。切除右叶时我们注意分离保护了 与肿瘤紧密粘连的颈鞘内容物，但由于右侧喉返 神经被肿瘤包裹无法分离，遂将其连同肿瘤一并 切除，同时行Ⅵ和Ⅱ~Ⅳ区淋巴结清扫，手术范 围下达锁骨下动脉，深面达椎前筋膜及食管浆膜 层。峡部及左叶在行近全切除术时保留了部分背 膜组织、左侧上下两枚甲状旁腺及喉返神经。整 个手术过程中均主动分离甲状腺上、下动静脉和 甲状腺中静脉。术中右叶肿块冰冻示：甲状腺高 度恶性肿瘤。术后石蜡病理检查示：右叶肿块为 高度恶性肿瘤，结合免疫组织化学染色后诊断为 神经内分泌癌，见图1，左叶查见微小乳头状癌(直 径约0.5 cm)，见图2。期间进行对症支持处理，于术后一周、三月行剂量为30 mci的sup>131I治疗，总剂 量60 mci。并采用终身服用左甲状腺素片100 μg/d 进行甲状腺素替代与TSH的抑制治疗。现患者已 于术后三月、半年、一年进行了门诊随访，有声 嘶，无手脚麻木等并发症，颈部活动自如，其血 清甲状腺素、降钙素及生化等血清学检查均未见 异常，颈部B型超声示术后改变，未见确切占位， 胸片阴性，患者恢复良好。

图1 甲状腺右叶神经内分泌癌组织HE、免疫组织化学染色 Figure 1 Tissue specimens from the right lobe of thyroid gland which has the features of Neuroendocrine carcinoma were stained with Hematoxylin,Eosin immunohistochemistry staining

图2 甲状腺左叶微小乳头状癌HE染色 (×100) Figure 2 Tissue specimens from the left lobe of thyroid gland which is Papillary thyroid carcinoma were stained with Hematoxylin and Eosin staining (×100)

2.1 发生机制

一直以来对于甲状腺癌的发病机制尚不清楚， 目前认为其主要与促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的过度分泌、体内外的电离辐射以 及原癌基因通过点突变、错位及重排而被激活等 因素相关。随着对发病机制的探索，有研究^[3]发现 一种特殊的原癌基因RET的变化可以使甲状腺肿瘤 之间出现转化，当其出现点突变和重排时可分别 作用于MTC和PTC发生过程中的络氨酸激酶途径 而改变其分化方向，同时临床上也确实有极少的 原发病例存在MTC和PTC/FTC共存的情况。由此 Apel等^[4]首次提出了混合型甲状腺癌的概念，进而 有学者^[5]提出这种不同类型甲状腺癌共存的关系可以进一步分为三类：两类肿瘤分处不同的腺叶（本 文病例）；两类肿瘤紧邻；两类肿瘤的细胞相互 渗透。但是出现这种共存现象的机制仍未明朗， 如果根据早前提出的干细胞理论，则鳃后体最有 可能是干细胞的胚胎学来源，因为鳃后体能分化 成为滤泡细胞和滤泡旁细胞，相应的这些混合性 甲状腺癌细胞在甲状腺球蛋白和降钙素上均有免 疫反应性。然而Volante等^[6]却认为这种混合性癌并 非由单一的干细胞分化而来，原因如前所述，即在 MTC中RET发生点突变，而在PTC中RET发生的是 基因重排，且肿瘤细胞有杂合现象的缺如和X染色 体的缺失。Rossi等^[7]的研究进一步显示这种共存的 混合性甲状腺癌中MTC肿瘤中主要突变的是RET 基因，而在PTC中则主要是BRAF基因。总之，目 前对于这种共存现象究竟是偶然个案还是存在肿 瘤发生过程中的某种必然机制还不明确，仍有待 进一步研究证实。 2.2 治疗原则

甲状腺神经内分泌癌（如MTC）伴随分化型 甲状腺癌（如PTC/FTC）的病例较为罕见，故对其 治疗目前尚无统一的方案，但由于后者的预后较 前者好，故目前主要参照前者的治疗策略。在具有 神经内分泌功能的MTC中约有70%~80%为散发型 甲状腺髓样癌（SMTC），20%~30%为遗传性甲状 腺髓样癌（HMTC），MTC对于放射性碘消融术、 体外放疗及化疗均不敏感，所以手术治疗仍作为 主要的治疗手段。因HMTC相较于SMTC有着更高 比例的多灶性病变，故就病变的切除范围而言，对 于HMTC行甲状腺全切术基本达成共识。但对于 SMTC的患者，当病灶仅限于一侧腺叶时，切除范 围尚存争议。国外研究认为SMTC依然有10%~20% 的患者存在多灶性，故主张全切术^{[8, 9, 10]}，国内研究 则认为行单侧腺叶加峡叶切除术即可^[11]。另对淋 巴结清扫的范围而言，因为约50%的MTC患者在确诊时出现了淋巴结转移且大部分位于中央区淋 巴结^{[8, 9]}，因此现主张至少行中央区淋巴结清扫， 当术中发现或术前检查证实存在淋巴结转移者， 则应加做颈侧区淋巴结清扫。 2.3 本例患者的治疗

本例患者并无特殊的神经内分泌亢进的表 现，术前我们进行了颈部B型超声和细胞学穿刺 活检(fine needle aspiration cytology，FNAC)等相 关辅查，因FNAC的阳性预测值可达94.4%^[12]，故 我们认为无论何种类型的甲状腺癌术前均应推荐 使用。完善相关辅查后，我们通过综合评价病情 考虑本例属于高危组患者^{[13, 14]}，按照AJCC第7版 （2010）甲状腺癌国际TNM分期属T4bN1bM0。 这里必须指出，正确的进行分期和危险度分级对 于患者的个性化治疗显得十分重要。而要做到 正确的分期和分度就要在治疗前完善必要的辅助 检查，因为当肿瘤侵犯到包膜外至气管或者食管 时，手术完全切除肿物的难度会加大，从而治疗 方案也需要做出相应调整。术式上我们选择了甲 状腺近全切除术+中央区（Ⅵ区）及右颈侧区（Ⅱ ~Ⅳ区）淋巴结清扫术+喉返神经探查术。该种术 式的选择是在综合考虑了患者术后的生存质量、 器官功能及并发症等问题后做出的，术后患者有 声嘶，但无明显低钙血症，余一般情况可，恢复 良好。考虑到患者具备诸多高危因素且右叶为神 经内分泌癌，虽于术中完整切除了肿块并进行了 区域淋巴结清扫，但并不能排除有微小残留病灶 的可能，故我们术后运用了放射性sup>131I (RAI)消融 术。结合最近的NCCN指南^[15]和我国指南^[14]的推荐 剂量，我们采用了术后30 mci，三月后再给予30 mci，总剂量为60 mci，而对于神经内分泌癌是否 应该提高治疗剂量，经过检索目前还无文献明确 报道。术后通过终身服用左甲状腺素片100 μg/d进 行了TSH抑制治疗和替代疗法。通过对患者的随 访我们发现，运用手术切除+放射性sup>131I (RAI)消融 术+TSH抑制治疗的联合治疗方案在治疗MTC合并 PTC的本病例中效果较好，患者目前除有声嘶外， 其余情况良好，生存质量较好，无明显并发症， 但是具体预后还需要更长时间的随访。

综上所述，原发于甲状腺的神经内分泌癌当 合并有分化型甲状腺癌时，具体的切除范围多少 为宜？¹³¹I治疗的剂量是否应该提高？TSH治疗抑 制时是否应该将TSH抑制到更低？外放射治疗能 否作为辅助治疗措施？有相关靶向药物可以运用 吗？甚至当甲状腺神经内分泌癌因为高浸润性而 出现广泛粘连或者转移时，是否还运用手术？单 纯的减瘤术对该类患者的意义？晚期的患者是否 可以采取外放射治疗和化疗进行姑息性治疗？治 疗后复查的频率和时间是多少？这些问题都极为 关键，希望今后能有相关研究解决这些问题，让 这部分患者也能获得正确的、个性化的治疗，从 而获得较好的预后。