恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是起 源于神经嵴黑色素细胞的高度恶性肿瘤，是发达 国家皮肤癌死亡的首要原因。近几十年来其发病 率和死亡率均明显上升，2000—2005年五年间， 我国黑色素瘤发病率增长了5倍，每年新发病例约 2万例^[1]。MM已成为严重危及人民健康的疾病之 一。我国黑色素瘤多原发于皮肤（约50%~70%） 和黏膜（22.6%）,以肢端黑色素瘤最多见^[1]。黑 色素瘤的病因尚不明确，经证明与过度接受紫外 线照射有关。目前最主要治疗方法是手术切除, 90%～95%的早期患者通过手术能够得到治愈^[2]， 对于早期可疑黑色素瘤，切除活检是首选。但对 于中晚期患者，因其恶性程度高，标准化疗效果 欠佳，但近几年在黑色素瘤免疫治疗方面有了巨 大进步，让我们看到了黑色素瘤治疗的希望。 1 免疫治疗

黑色素瘤是一种免疫源性恶性肿瘤，通过激发 机体的免疫系统，减少瘤体微环境调节性T淋巴细胞 数量，增加细胞毒性T淋巴细胞数量,以增加局部的 抗肿瘤免疫力杀伤肿瘤细胞，达到控制和治疗肿瘤 的目的，故免疫治疗是黑色素瘤治疗的重要内容。 1.1 靶向免疫治疗

近 两 年 在 黑 色 素 瘤 的 靶 向 治 疗 方 面 有 了突破性的进展。2011年3月美国FDA批准 Ipilimumab(Yervoy,Ipi)治疗晚期(转移性)黑色素 瘤。Ipi是一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4， CTLA-4)的单克隆抗体。T细胞膜表面的抑制性受 体CTLA-4与肿瘤抗原诱导的B7活化信号相结合, 将产生抑制性信号而抑制特异性T细胞的活化。 但Ipi可特异性阻断CTLA-4与B7的结合，调动特 异性抗肿瘤免疫反应^[3]。2008年Weber等^[4]对Ipi的Ⅱ期研究显示，Ipi 3/4级不良反应发生率为14%， 主要不良反应为肝功能异常、腹泻、皮疹、瘙痒 等，疾病控制率为39%，表明Ipi对MM有良好反 应。2010年ASCO年会上公布了Hodi 等^[5]的一项Ⅲ 期研究：结果显示Ipi加gp100疫苗组和Ipi组的中 位总生存期（overall survival,OS）分别为10.0 和 10.1月,P<0.001和P=0.003）均显著高于gp100组 （6.4月），证明了Ipi能显著延长Ⅳ期MM患者的 生存,会上指出这是近30年来晚期MM治疗的重大 进步^[6]。就在2011年Robert等^[7]在ASCO大会公布了 Ipi与金标准达卡巴嗪( dacarbazine,DTIC)单药对照 的Ⅲ期研究，比以gp100疫苗作对照更有说服力， 结果显示：Ipi+DTIC组的OS（11.2月 vs. 9.1月， P<0.001）和1、2、3年生存率均显著高于DTIC单 药组。Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率为56.3%，但大部 分不良反应可预见及预防。这项研究结果第一次 证明了DTIC长达30余年的标准一线治疗的地位可 能被Ipi取代。Tremelimumab是另一种抗CTLA-4 单抗。2009年Camacho 等^[8]证明其安全性和耐受 性良好，总反应率（overall response rate,ORR）为 10%。1年后，Tremelimumab的一项Ⅱ期临床研究^[9] 显示ORR为6.6%，中位OS为10月，表明其可临床 获益，鼓励学者对其进一步研究。

近年来基因靶向治疗已成为MM治疗的热点 之一，BRAF是一种癌基因，其编码丝氨酸-苏氨 酸蛋白激酶B-Raf 的蛋白，是Ras/Raf通路中的一 个组成部分，参与调控肿瘤的血管发生、细胞 生长分化、增殖、转移等。研究发现欧洲国家约 40%~60%的MM患者有BRAF基因突变^[10]，在亚洲 国家MM患者中BRAF突变约占25%^[1]，这使BRAF 成为一个新的最有希望的基因治疗靶点。威罗菲 尼(Vemurafenib)是近几年研制的BRAF V600E抑 制剂，2011年其Ⅱ期临床研究BRIM-2试验^[11]显示 ORR为52.35%，中位PFS为6.2月。同年ASCO大会 上，Chapman报告了其Ⅲ期研究BRIM-3试验^[12]显 示：Vemurafenib组6月的总生存率（84%）和ORR （48.4%）均显著高于DTIC组（64%；5.5%）。 BRIM-3试验与BRIM-2试验同期进行，产生了如 此高的ORR（48.4% vs. 5.5%）。因此，2011年8 月FDA批准Vemurafenib治疗晚期或不可切除的携 带有BRAF V600E基因变异的MM患者，这是2011 年FDA批准的第二个用于治疗MM的药物。达拉 菲尼(Dabrafenib)是另一种BRAF抑制剂，2012年 一项Ⅲ期研究^[13]显示：Dabrafenib组的中位无进 展生存期（progress free survival,PFS）和ORR均 显著高于DTIC组 (P<0.0001)，表明其作用有望 与Vemurafenib相当。2012年Ascierto等^[14]证明了 实验药物MEK162可同时靶向BRAF和NRAS两种 常见基因突变而使晚期MM获益。BRAF突变组 和NRAS突变组的ORR分别为23%和21%。表明 MEK162是首个有抗NRAS突变活性的靶向药物， 且MEK162对NRAS或BRAF V600E突变的晚期MM 患者均有效。Trametinib是一种新型MEK突变抑 制剂，2012年Flaherty等^[15]对曲美替尼(Trametinib) 和标准化疗比较示：Trametinib可显著延长PFS (P<0.001)，证明Trametinib也是有潜力的MM治疗 药物。2011年我国Guo等^[16]首次报道伊马替尼可用 于治疗C-KIT原癌基因变异的晚期MM。结果显示 PFS为3.5月，1年总生存率为51%。正基于如此好 的生存率，中国黑色素瘤诊治指南推荐伊马替尼 用于C-KIT变异的晚期MM的治疗。从以上这些研 究看，基因靶向将有望成为MM治疗的主导。

重组人血管内皮抑制素恩度(endostar) 是由 我国学者自主创新研发的抑制肿瘤新生血管形成 药物，进而阻断肿瘤细胞的营养供应。2009年崔 传亮等^[17]报道恩度联合化疗治疗晚期MM比单药 DTIC的ORR提高约10%,PFS 延长2.5月,且安全性 良好，主要不良反应为血小板减少、胃肠道反应 及肝功能损伤。 2012年郭军^[18]教授报道了一项多 中心Ⅱ期临床研究，结果显示恩度联合DTIC组在 中位PFS(4.5月 vs. 1.5月)和中位OS(12月 vs. 8月)比 DTIC单药组均显著延长，因此恩度联合DTIC有望 成为我国晚期无突变MM的一线治疗方案。

其他黑色素瘤靶向药物如贝伐单抗、抗Bcl-2 单抗 (Oblimersen)、索拉非尼、酪氨酸激酶抑制 剂、依维莫司、沙利度胺和来利度胺、利妥昔单 抗等单药治疗晚期MM疗效不理想，联合化疗后疗 效明显提高。贝伐单抗是血管内皮生长因子单克 隆抗体，可拮抗血管内皮生长因子的促MM生长和 转移的作用。2009年Perez等^[19]证明贝伐单抗联合 紫杉醇+卡铂的中位PFS和OS分别为6月和12月， 可临床获益。2010年一项Ⅱ期试验^[20]显示贝伐单 抗联合DTIC治疗MM，ORR为23%，OS为11.5 月，可使晚期MM患者获益。Oblimersen是一种靶 向Bcl-2的反义寡核苷酸，Bcl-2的抗凋亡效应可能 导致MM化疗抗药性。2006年Bedikian等^[21]的一项 Ⅲ期研究证明Oblimersen联合DTIC组的OS、PFS 和ORR均显著高于DTIC单药组，表明Oblimersen 的加入显著提高了临床疗效。

治疗黑色素瘤新的靶向药物与DTIC相比显著延长了MM患者的生存，因此靶向治疗有望成为攻 克MM的突破口。但Vemurafenib易早期发生耐药而 导致肿瘤复发，因此研究Vemurafenib发生耐药的 机制及解决办法将是我们面临的挑战，可尝试将其 与其他药物联用以观察能否克服其耐药性。在靶向 药物取得良好临床疗效的同时，其不良反应也是必 须考虑的，MM的主要靶向治疗药物见表1。

表1(Table 1)

表1 黑色素瘤主要靶向治疗药物 Table 1 Targeted therapy of melanoma

表1 黑色素瘤主要靶向治疗药物 Table 1 Targeted therapy of melanoma

自从1995年FDA批准了1年高剂量干扰 素-α(IFN-α)用于辅助治疗高危复发的黑色素瘤患 者以来，1年辅助性IFNα-2b治疗MM已成为“金标 准”。但2007年希腊Pectasides等^[22]的一项Ⅲ期临床 研究示：4周大剂量IFNα-2b与1年大剂量IFNα-2b在 无病生存（disease free survival ,DFS）和总生存率上 相比无明显差别，因此在4周或1年大剂量IFNα-2b治 疗的选择上出现了严重的争议。2011年报道了历时 12年的E1697试验^[23]，显示4周大剂量IFN治疗与1年 IFN组相比中位无复发生存期（6.8 年 vs. 7.3 年）和 5年生存率（0.82% vs. 0.85%）并未延长，因此1年高 剂量干扰素仍然是高危患者的标准辅助治疗。近年 对长效IFNα-2b研究较多，EORTCl8991试验^[24]历时 5年1 256例Ⅲ期术后高危患者入组，显示聚乙二醇 IFNα-2b（5年）组的4年无复发生存率和无复发生 存期均明显高于标准治疗组 (P=0.01)。因此2011 年 3月FDA批准长效聚乙二醇干扰素α-2b（治疗5 年）作为术后高危MM患者的推荐治疗。

1998年FDA批准IL-2用于治疗不能手术切除的 MM，其临床疗效已得到公认。近年来一些关于新 的白细胞介素应用于MM的研究不断涌现。2010年 Petrella等^[25]评价了IL-21对MM的作用，结果显示 ORR为24.3%，中位PFS为5.19月，远超过以往的 1.58月的中位PFS，表明IL-21可临床获益。

还有一些MM的生物治疗药物如PF-3512676 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte/ Macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)。 PF-3512676 是一种Toll样受体激动剂，Weber等^[26] 研究证明PF-3512676 +DTIC组的ORR明显高于 DTIC 组（16% vs. 8%），表明皮内注射PF-3512676 可使MM获益。GM-CSF可激活树突状细胞及形成毒 性巨噬细胞，有抗肿瘤作用。2009年Senzer等^[27]Ⅱ期 研究予MM患者瘤内注射GM-CSF，ORR为26%，1 年和2年的总生存率分别为58%和52%，不良反应 有限。2010年Lawson等^[28]证明GM-CSF可以较小的 毒性提高MM患者的无病生存期，但OS与安慰剂 组差异无统计学意义。因此GM-CSF对MM疗效仍 需进一步证明。

应用干扰素和白介素等生物方法治疗肿瘤已有很 长的历史，其临床疗效是显而易见的，新的生物免疫治 疗药物不断涌现，也取得了一定的疗效，但其应用于 临床还有很长的路要走。MM生物治疗的比较，见表2。

表2(Table 2)

表2 黑色素瘤主要靶向治疗药物 Table 2 Targeted therapy of melanoma

表2 黑色素瘤主要靶向治疗药物 Table 2 Targeted therapy of melanoma

MM的疫苗治疗是通过向患者体内导入肿瘤抗 原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应，包括树 突状细胞（DC）疫苗、肽疫苗、全细胞及细胞裂 解疫苗等。

DC疫苗：2005年2月FDA批准了DC-MelVac疫 苗用于治疗Ⅳ期MM患者。通过不同形式的MM抗 原修饰的DC疫苗能够提呈MM抗原从而激活CD8+ CTL(细胞毒性T淋巴细胞)，启动特异性抗肿瘤免 疫反应来消除肿瘤。2011年Steele等^[29]通过转染并 编码表达Melan A和 gp100的自体DC疫苗处理晚 期MM患者，25例患者中3例肿瘤体积缩小，疫苗 耐受性好，证明DC疫苗有抗肿瘤和诱导T细胞反 应的效应。肽疫苗：2011年一项Ⅲ期研究^[30]显示 gp100肽疫苗加IL-2组比IL-2单药组在ORR（16% vs. 6%,P=0.03）、PFS和OS（P=0.06）上均显著 提高。表明gp100肽疫苗可临床获益。疫苗治疗具 有特异性，且在体内免疫效应维持时间长，是很 有前景的肿瘤治疗手段。 2 化学治疗

恶性黑色素瘤敏感的化疗药物有达卡巴嗪 （DTIC）、替莫唑胺（TMZ）、福莫司汀、铂 类、紫杉醇、长春花碱等。自从1975年DTIC被美 国FDA批准用于治疗MM以来,DTIC一直作为晚期 MM内科治疗的“金标准”。

替莫唑胺和福莫司汀能透过血脑屏障，可用 于治疗和预防脑转移MM，故NCCN 推荐两者均可 作为转移性MM的一线治疗用药。Agarwala等^[31]证 明替莫唑胺治疗脑转移MM有很好疗效，ORR为 7%，中位OS为3.5月，可临床获益。2010年一项关 于福莫司汀的研究^[32]显示：ORR为17%,OS为6.5 月，表明福莫司汀可临床获益。2006年Rao评价了 卡铂+紫杉醇治疗MM的疗效显示：ORR为26%,中 位OS为7.8月。也正基于此研究，2008年NCCN黑 色素瘤治疗指南将紫杉醇+卡铂列为晚期MM二线 推荐治疗^[33]。虽然传统化疗一直作为MM治疗的标 准，但随着新靶向治疗的出现，其有望被取代， 但在肿瘤治疗中其作用是不可忽视的，尤其在联 合治疗方面。以化学治疗为主的MM的传统一线及 二线治疗，见表3。

表3(Table 3)

表3 黑色素瘤主要靶向治疗药物 Table 3 Targeted therapy of melanoma

表3 黑色素瘤主要靶向治疗药物 Table 3 Targeted therapy of melanoma

综上所述，大量的临床研究使MM的内科治疗 取得了巨大的进展，2011年一年内FDA 就批准了 Ipilimumab和Vemurafenib两种靶向新药用于MM的 治疗。新的靶向治疗给MM带来了历史性的变革， 彻底动摇了达卡巴嗪“金标准”的地位。但目前仍 存在一些问题有待解决：首先，某些靶向药物后 续发生耐药的机制与解决办法的研究将成为今后 研究的热点和难点之一；其次，在药物的联合应 用方面值得深入研究，如靶向治疗药物之间的强 强联合将引起关注,靶向药物与其他辅助药物联用 能否进一步提高抗肿瘤效果以及能否解决靶向药 物的耐药问题都有待证实；第三，寻找敏感的分 子生物标志物或预后因子来实现黑色素瘤的早期 诊断并指导治疗也将是研究的热点，微小RNA作 为MM生物预后因子将成为热点之一。总之，目前 的研究已取得了一定的成果，为人类最终能够彻 底治疗恶性黑色素瘤带来了新的曙光。