结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。在全世界 范围内，其病死率位居所有恶性肿瘤死因的第二 位^[1]。近年来，我国的结直肠癌发病率及死亡率也 在不断攀升。性别、年龄、饮食习惯、体重指数 (BMI)和基因等皆是影响结直肠癌发病的重要因素 ^[2]。最近一些研究^[3]指出,miRNA的变化对结直肠癌 的发生、发展、预后等起着重要的作用。

miRNA是一类进化上保守、长度为21~23 nt 的非编码单链小RNA。它们能抑制靶基因的转 录，阻断靶蛋白的合成。已有许多研究显示， miRNA在肿瘤的发生过程中起着重要的作用。 miRNA家族中有一部分可以促进肿瘤的生长，有 一部分则会抑制肿瘤的生长^{[4, 5]}。同时，在miRNA 的基因及其靶基因中,还存在着许多单核苷酸多态 性（SNPs）。这些多态性可能会造成miRNA的表 达、结构及功能发生变化，从而影响各种肿瘤的 发病过程。因此，这些多态性或许可以成为预测 肿瘤发生、发展及预后的生物标志^[6]。

目前，国外有部分针对miRNA基因多态性与 结直肠癌发病率关系的研究，但国内对此方面的 研究较少，为此我们对结直肠癌组织中miRNA表 达谱的改变、miRNA基因及其靶基因多态性与结 直肠癌的关系及miRNA基因多态性对于结直肠癌 的诊断、预后判断、预测疗效的应用前景等内容 进行了综述。 1 结直肠癌中miRNA表达谱的改变

许多文献均指出，结直肠癌组织与正常组织相比，其miRNA表达水平会发生改变^{[7, 8, 9]}。表1中 列出了部分与结直肠癌相关的miRNA及其对应的 靶基因。一些miRNA已经被发现可能具有促进或 抑制结直肠癌的作用。例如，miR-21是一种具有 致癌作用的miRNA，在进展期结肠癌组织中过表 达^[8]。另一方面，一些miRNA，例如miR-1、miR- 30a-5p等,已经被证实在结直肠癌中有表达降低的 情况，因而被认为是具有抑癌作用的miRNA^{[7, 9]}。 其他在结直肠癌中比较重要的miRNA还有miR-17– 92簇、miR-24、miR-31、miR-135a/b、miR-143、 miR-145和miR-200c等^{[10, 11, 12, 13, 14, 15]}。

表1(Table 1)

表1 结直肠癌中miRNA表达谱的改变情况 Table 1 Alterations of miRNAs in Colorectal cancer

表1 结直肠癌中miRNA表达谱的改变情况 Table 1 Alterations of miRNAs in Colorectal cancer

此外，Kyung等^[19]研究了韩国人群中miR- 146a基因rs2910164位点C>G突变，miR-149基因 rs2292832位点C>T突变和miR- 499基因rs3746444 位点A>G突变的多态性与结直肠癌发病率的关 系。这些miRNA均与细胞周期和细胞凋亡的 调控机制有关。该研究的最终结果显示，miR- 146a基因rs2910164位点C>G突变和miR-149基因 rs2292832位点C>T突变的多态性在部分亚组中有 统计学意义。

表2(Table 2)

表2 部分miRNA多态性与结直肠癌的关系 Table2 Relation between miRNA polymorphism and colorectal cancer

表2 部分miRNA多态性与结直肠癌的关系 Table 2 Relation between miRNA polymorphism and colorectal cancer

综合以上研究结果，我们认为部分miRNA基 因的多态性可能通过影响其靶基因的功能，进而 影响结直肠癌的发病风险。 2.2 miRNA基因多态性对于判断结直肠癌药物治疗疗效及预后的潜在价值 miRNA基因多态性也被发现与结直肠癌的药 物治疗敏感度相关。Boni等^[23]检测了接受5-Fu和 CPT-11化疗的61位患者体内的18个多态性位点。 研究结果显示pri-miR26a-1的rs7372209位点多态性与肿瘤对化疗的反应和疾病进展时间有着显著 的相关性。该位点基因型为C/C和C/T的患者的治 疗效果要明显好于T/T型。此外，pri-miR-100的 rs1834306位点多态性与相对较长的疾病进展期相 关，exportin-5的rs11077位点多态性与疾病控制率 相关等也已被证实。该研究的结果说明了miRNA 生物合成系统中的多态性与结直肠癌药物治疗的 效果相关，并提示了miRNA多态性或许可以作为 接受5-Fu和CPT-11治疗的转移性结直肠癌患者临 床治疗效果预测的指标。

关于miRNA基因多态性与结直肠癌患者预后 的关系,国内外也有部分学者进行了研究。刑金良 等^[24]发现pre-miR-423基因rs6505162位点的多态性 与结直肠癌患者的总生存和无病生存期相关;而pre- miR-608基因rs4919510位点多态性与结直肠癌患者 的无病生存期相关。但这些结果仅在接受化疗的 结直肠癌患者中有意义。在未接受化疗的患者中, 这些多态性均与预后无关。该研究的结果表明， 这些位点有可能通过影响化疗疗效，从而改变患 者的生存预后。在另一个研究中，Lee等^[25]发现 miR-492基因rs2289030位点C/G和G/G基因型的结 直肠癌患者，其无病生存期明显短于C/C基因型的 患者，但是其总生存期并无显著差异。以上的研 究结果证明，miRNA基因多态性有可能用于帮助 判断结直肠癌患者的预后。 3 miRNA靶基因多态性与结直肠癌的关系

除了miRNA本身的基因多态性，其靶基因上 与miRNA结合位点的多态性也可能影响结直肠癌 的发病风险。靶基因上miRNA结合位点的多态性 可能削弱miRNA与靶基因的结合或者使得miRNA 与靶基因之间形成一个完美的匹配序列，因而可 能削弱或增强miRNA对靶基因的作用。目前国外 对miRNA结合位点多态性的研究较少。已有的研 究显示，IC53、CD86、INSR等基因的部分多态性 位点与结直肠癌易感性相关^{[17, 26, 27]}，部分靶基因结 合位点的多态性在表3中列出。其中，IC53基因的 rs2737位点发生T>C突变时，可形成一个miR-379 的结合位点。miR-379与该位点结合后可抑制IC53 的转录过程，减少了结直肠癌的发病可能；CD86 基因rs17281995位点发生G>C突变时，miR-337、 miR-582和miR-200a与CD86基因的结合削弱，而 miR-184和miR-212与CD86基因的结合增强，最终 导致结直肠癌发病风险升高^[17]。

表3(Table 3)

表3 部分miRNA靶基因多态性与结直肠癌的关系 Table3 Relation between target gene polymorphism and colorectal cancer

表3 部分miRNA靶基因多态性与结直肠癌的关系 Table 3 Relation between target gene polymorphism and colorectal cancer

对于miRNA靶基因多态性与结直肠癌药物治 疗的关系，国外也有少量研究。dhfr基因的rs829 位点为miR-24结合位点，其C>T多态性可能影响 miR-24的功能，从而改变MTX对肿瘤细胞的杀 伤作用^[13]。kras基因中一个let-7 miRNA结合位点 (lcs6)则被观察到与kras野生型的转移性结直肠癌 患者使用西妥昔单抗治疗的客观缓解率有关。此 位点T/G或G/G基因型的患者客观缓解率为42%， 而T/T基因型的患者客观缓解率仅为9%。同时， T/G和G/G基因型的患者与T/T基因型的患者相比， 有着更长的中位生存期和总生存期^[28]。 4 展望

目前已经明确，miRNA的表达谱改变在结直 肠癌中起着关键性的作用。一系列的研究表明了 不同的miRNA影响着结直肠癌的发生、发展和转移等。最新的研究则提示了miRNA及其靶基因 的多态性也可能影响结直肠癌的发病风险。但目 前在miRNA及其靶基因多态性与结直肠癌的关 系上，国内外的研究仍然较少。希望在不远的将 来，越来越多关于此方面的研究能够不断提升我 们对结直肠癌的认识，为今后的研究打下更为坚 实的基础。