5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)和多西紫杉醇 (Docetaxel,DOC)是临床常用的化疗药物，有研究 表明不同个体相同体表面积剂量下给药后稳态血 浆浓度不同。本文回顾性研究5-氟尿嘧啶和多西他 赛联合化疗时血药浓度的个体差异，并初步探讨 血药浓度与化疗不良反应及近期疗效的关系。

1 资料与方法 1.1 病例选择

入组标准：（1）经组织学或细胞学证实的恶 性肿瘤；（2）适合5-Fu+DOC联合化疗；（3）年 龄在18~80岁之间，性别不限；（4）KPS评分≥ 60分；（5）预计生存期3月以上；（6）末梢血、 骨髓、肝肾功能基本正常；（7）先前未接受5-Fu 联合DOC化疗或在入组前已停药6月以上。

排除标准：（1）妊娠或哺乳妇女；（2）先前使 用过DOC或5-Fu且时间短于6月；（3）存在其他严 重疾病，包括化疗开始前6月发生过心梗，未得到控 制的高血压、糖尿病或心律失常；（4）有严重精神 或神经疾病病史；（5）有活动性溃疡或其他皮质激 素禁忌证；（6）同时合并放疗等其他抗癌治疗。

本实验共收集江西省肿瘤医院肿瘤科符合要 求的恶性肿瘤患者40例，其中胃癌33例，食管癌7 例，均有临床可测量的病灶。男28例，女12例， 年龄21~79岁，中位年龄57.7岁。既往有化疗史者 30例，初次化疗10例。所有患者均接受5-Fu 2.5 g/m2 静脉维持120 h，亚叶酸钙 0.2 g，d1~5，DOC 75 mg/m2，d1，21天为一周期。DOC给药前1天口 服地塞米松8毫克/次，2次/日，给药当天静脉滴注 地塞米松10 mg，化疗前给予止吐药物。患者接受 1~6周期化疗，中位周期数3.5。所有患者均签署书 面知情同意书。

1.2 血药浓度测定

所有患者第1周期第2天距离多西紫杉醇输注 结束24 h，开始5-Fu静脉持续输注12 h时采集全 血3 ml，30 min内3 000 r/min离心15 min，分离 血浆，-80℃备用。采用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）测定 5-Fu和DOC血药浓度。

5-Fu血药浓度测定：流动相为0.01 mol/L磷酸盐 缓冲液（pH3.0）；流速0.7 ml/min，内标为5-溴尿嘧 啶。配制5-Fu标准液建立标准曲线。血浆样品以异 丙醇/乙酸乙酯（16/84,V/V）萃取，进样量20 μl，紫 外检测波长260 nm，记录色谱图计算血药浓度^[1]。

DOC血药浓度测定流动相为乙腈-水（48:53）； 流速0.7 ml/min，内标为地西泮。配制DOC标准液 建立标准曲线。血浆样品用叔丁基甲醚提取2次， 进样量50 μl，检测波长230 nm，记录色谱图计算 血药浓度^[2]。

1.3 毒性与疗效评价

所有患者于治疗2周期后行第1次评价，并 于4周后进行疗效确认，以后每2周期评价1次， 直至疾病进展或患者不可耐受。不良反应按 照国立癌症研究所的常规毒性判定标准3.0 版 （Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0，CTC-AE v3.0）分为0~Ⅳ度。近期疗效按 照实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）分为完全缓解 （complete remission,CR）、部分缓解（partial remission,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）和 疾病进展（progressive disease,PD）。

1.4 统计学方法

稳态血药浓度采用平均值、中位值、标准差 进行统计描述，血药浓度和不良反应、疗效的关 系采用Fisher精确概率计算法。所有统计分析均由 SPSS 17. 0软件完成。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 稳态血药浓度的分布 2.1.1 5-Fu稳态血药浓度的分布

40例患者5-Fu血药浓度变异较大。血药浓度范围为1.2~96.6 mg/L, 平均浓度和中位浓度分别为35.6 mg/L和28 mg/L, 标准差为 21.3 mg/L,经对数转换后其血药浓度呈 正态分布。

2.1.2 DOC稳态血药浓度的分布

40例患者DOC 血药浓度范围为0.34~0.98 mg/L,平均浓度和中位 浓度分别为0.72 mg/L 和0.67 mg/L,标准差为0.36 mg/L，其血药浓度符合正态分布。

2.2 血药浓度和不良反应的相关性

化疗后的不良反应主要有脱发、食欲不振、 恶心呕吐、腹泻、黏膜炎、骨髓抑制、肝功能损 害等，因本组患者5-Fu持续静脉输注均行经外周 中心静脉置管，故未见静脉炎发生。

将5-Fu血药浓度按＜30 mg/L和≥30 mg/L 分为 两组，比较两组患者不良反应的差异。化疗后脱 发、食欲不振、恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损 伤程度和5-Fu血药浓度无相关性，腹泻级别和5-Fu 血药浓度存在相关性（P=0.037）。黏膜炎级别和 5-Fu血药浓度有相关性（P=0. 017），见表1。

表1(Table 1)

表1 5-Fu血药浓度与化疗不良反应的相关情况 Table 1 Correlation between 5-Fu concentration and adverse events

表1 5-Fu血药浓度与化疗不良反应的相关情况 Table 1 Correlation between 5-Fu concentration and adverse events

将DOC血药浓度按＜4.9 mg/L和≥4.9 mg/L 分为两组，比较两组患者不良反应的差异。化疗 后脱发、食欲不振、恶心呕吐、腹泻、黏膜炎程 度、肝功能损伤和DOC血药浓度无相关性，骨髓 抑制级别和DOC血药浓度存在相关性，P=0. 025， 见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 DOC血药浓度与化疗不良反应的相关情况 Table 2 Correlation between DOC concentration and adverse events

表 2 DOC血药浓度与化疗不良反应的相关情况 Table 2 Correlation between DOC concentration and adverse events

2.3 血药浓度和近期疗效的相关性 2.3.1 5-Fu血药浓度与近期疗效的相关性

按5-Fu血药浓度＜30 mg/L和≥30 mg/L分为两组采用 Fisher精确概率计算法分析患者5-Fu血药浓度高低 和近期疗效的相关性，结果发现化疗后5-Fu血药 浓度和近期疗效无相关性（P=0.592），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 5-Fu血药浓度与化疗近期疗效的相关性 Table 3 Correlation between 5-Fu concentration and short term effect

表 3 5-Fu血药浓度与化疗近期疗效的相关性 Table 3 Correlation between 5-Fu concentration and short term effect

2.3.2 DOC血药浓度与化疗近期疗效的相关性

按DOC血药浓度＜4.9 mg/L和≥4.9 mg/L分 为两组采用Fisher精确概率计算法分析患者DOC 血药浓度高低和近期疗效的相关性，结果发现 化疗后DOC血药浓度和近期疗效显著相关， （P=0.020），见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 DOC血药浓度与化疗近期疗效的相关性 Table 4 Correlation between DOC concentration and short term effect

表 4 DOC血药浓度与化疗近期疗效的相关性 Table 4 Correlation between DOC concentration and short term effect

3 讨论

5-Fu药物半衰期为10~20 min，5个半衰期后达 到稳态血药浓度，因此持续静脉泵入12h后检测的 浓度可以代表该化疗周期内的稳态浓度。DOC静 脉给药后机体的清除服从三室模型，α、β、γ半衰 期分别为4.5 min、38.3 min和12.2 min，24 h后可以 认为基本达到稳定状态^[3]。以往药代动力学数据表 明，由于年龄、性别、代谢酶活性等个体差异的影 响，5-Fu和DOC在相同体表面积剂量下血药浓度在 不同个体间差异有统计学意义，本研究结果也证实 了上述两药在个体间稳态血药浓度间差异有统计学 意义，尤其5-Fu在相同体表面积剂量下，稳态血药 浓度最低值和最高值相差可达100倍。

5-Fu和DOC稳态血药浓度受到多种因素 影响，二氢嘧啶脱氢酶( dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是5-Fu代谢的关键性限速酶， 进入体内的5-Fu 80%～85%由DPD降解失活，DPD 基因型对5-Fu血药浓度有一定的预测价值，但在 DPD正常人群也观察到5-Fu的高血药浓度，提示 DPD并不是5-Fu浓度预测的良好指标。胸苷酸合 成酶（thymidylate synthase，TS)存在于肿瘤组 织，是5-Fu治疗的重要靶点，肿瘤组织的TS水平 影响了5-Fu的治疗效果。启动子区域存在双联重 复（2R）和三联重复（3R）这两种TS基因型可能 与5-Fu体内毒性有关。不同时辰给药也是影响血药 浓度的因素，有研究表明5-Fu在凌晨4时血药浓度 最高，DOC在上午8时给药毒性反应最低，这可能 与不同时间药物代谢关键酶的活性不同有关^{[4, 5]}。 稳态血药浓度是多种因素综合作用的结果，其机 制十分复杂，单独一种因素难以预测药物稳态浓 度。在监测血药浓度的前提下，通过调整给药剂 量可以将稳态浓度调整到适合的范围内，从而可 能在疗效和不良反应之间寻找到一种平衡。

关于5-Fu的最佳血药浓度范围现在仍有不同观 点^[6]，有学者认为5-Fu治疗结肠癌的最适血药浓度 为25 mg/L，超过这一浓度毒性发生率明显增加， 5-Fu治疗头颈部肿瘤时有人提出30 mg/L可能是较 好的血药浓度目标，从而提出在不同实体瘤5-Fu 的最适浓度可能有差异。彭柔君等^[1]对胃癌患者的 研究数据发现5-Fu血药浓度范围在50~100 mg/L时 疗效较好而不良反应可以接受，但这一研究5-Fu 体表面积剂量为2.5 g/m2维持静脉滴注46 h，与前 述研究2.5 g/m2维持静脉滴注120 h相比给药剂量明 显偏大。本研究体表面积剂量为2.5 g/m2维持静脉 滴注120 h，故按照＜30 mg/L和≥30 mg/L分为两 组，结果发现这两组患者腹泻和黏膜炎严重程度 差异有统计学意义，但临床疗效差异未见统计学 意义，提示30 mg/L是否为合适的5-Fu浓度尚有异 议。目前关于DOC的药代动力学及最佳浓度数据 相对较少，我们综合数篇文献^{[7, 8]}，其中包括806 例的大样本量研究，在本研究中将DOC最佳血药 浓度定在4.9 mg/L，结果发现DOC稳态血药浓度 ＜4.9 mg/L和≥4.9 mg/L的患者化疗后骨髓抑制严 重程度及临床疗效差异均存在统计学意义，提示 4.9 mg/L可能是DOC的合适血药浓度。

数项研究证实5-Fu的血药浓度高低与临床近期 疗效和远期疗效相关^{[9, 10]}，国内蔡讯等回顾性分析 70 例局部进展或转移性胃癌患者化疗后5-Fu血药 浓度与疗效及不良反应之间的关系，发现晚期胃癌 患者在 5-Fu为基础的方案化疗后，5-Fu血药浓度维 持在25.6~37.4 mg/L者能获得更好的PFS和OS。日 本学者Kuwahara等^[11]回顾性分析了49例胃癌患者也 发现5-Fu高血药浓度组在近期反应和总生存方面均 有获益。但本研究没有发现5-Fu血药浓度差异对临 床近期疗效的影响，这可能受到癌细胞生物学特性 （如TS活性差异）、样本量等因素的影响，有待扩 大样本量继续观察。DOC血药浓度对疗效影响的 报道相对较少，本研究发现DOC血药浓度的高低与 近期疗效明显相关，提示根据血药浓度指导DOC给 药剂量可能起到提高临床疗效的目的。

本研究结果显示5-Fu和DOC相同体表面积剂 量给药均存在个体间稳态血药浓度差异，稳态浓度 的不同影响了药物不良反应的严重程度。5-Fu血药 浓度过高将导致中重度腹泻和黏膜炎发生率增加， DOC血药浓度过高与更加严重的骨髓抑制有关，与 更好的临床近期疗效相关，提示监测血药浓度可能 预测化疗毒性及疗效。