结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全世 界范围内发病率排在第三位的肿瘤，同时也是第 三大致死性肿瘤，直肠癌在结直肠恶性肿瘤中 占近25%^[1]。我国结直肠癌的发病率约为3.1/10 万～10.7/10 万，直肠癌所占比例可达70%，其中中 低位直肠癌的比例可达70%～80%^[2]。1991年美国医 生Saclarides首次报道了用腹腔镜成功行乙状结肠脂 肪瘤切除，同年，Jacobs等^[3]首次报道了在腹腔镜 辅助下成功地完成了结肠癌的根治性切除手术。腹 腔镜结直肠癌手术(1aparoscopic colorectal surgery， LCS)对比传统开腹手术(open colorectal surgery， OCS)，其切口小、术后疼痛轻、并发症少、肠道功 能恢复快、住院时间短、生活质量高及对人体免疫 系统干扰较小等微创优势已被广泛肯定^{[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]}。虽然 LCS对比OCS具有上述明显优势，但腹腔镜术后复 发这一影响肿瘤患者术后生存最直接的因素，成为 结直肠外科医生们最为关注的问题。目前，国内外 已经开展了多项前瞻性随机对照研究(randomized control trials，RCTs)以评价腹腔镜手术和开腹手术 治疗直肠癌的优劣。本研究对比较腹腔镜手术与开 腹手术治疗直肠癌的远期疗效复发率的RCTs进行 Meta分析，以评价腹腔镜直肠癌手术的安全性和 有效性。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

(1)有治疗组(腹腔镜直肠癌切除组,laparoscopic resection for rectal cancer，LRR)和对照组(开腹直肠 癌切除组,open resection for rectal cancer，ORR)的 临床随机对照试验(RCTs)；(2) 治疗组(LRR组)和对 照组(ORR组)均行结直肠癌切除术； (3)治疗组和 对照组所有患者均无严重心、肺、脑疾病。无其他 严重器质性疾患，除直肠癌以外未发现其他系统原 发肿瘤；(4)治疗组和对照组所有患者术前均未出 现肠梗阻、肠穿孔等急诊症状；(5) 所有研究应报 道术后总体复发率、术后局部复发率、术后远处转 移率、术后戳孔或切口种植性转移率、死亡率这些 治疗终点中的至少一项。如有多项相关临床试验来 自同一研究机构，则入选质量最好或最近一次发表 的研究。

1.2 排除标准

(1)非随机对照试验或伪随机对照试验、综述 类文献；(2)患者因患有非结直肠腺癌疾病而需手 术；(3)研究目的不是比较腹腔镜手术和开腹手术 临床效应，以及动物和细胞实验；(4)重复发表； (5) 因良性占位病变及炎性肠道疾病而进行的结直 肠切除术，研究中不包括因结直肠癌而进行手术的 患者；(6)未提供足够数据；(7)统计学分析违反处 理意向原则(intention to treat,ITT)。

1.3 资料检索

全面检索1990年1月—2012年10月发表的比较 LRR与ORR治疗直肠癌的RCT。检索数据库包括： PubMed和Embase及其相关文献链接，Cochrane临 床对照试验注册资料库(CCTR)。文献数据库检索 关键词为：rectal cancer，laparoscopy，randomized controlled trials or RCT，rectectomy，recurrence or recurrent。检索语种为英语。检索到题录后，全文 下载并打印，同时对文章的参考文献进行人工检 索。部分缺失资料由重庆医科大学图书馆与相关大 学图书馆联络检索，尽量减少资料流失，最大限度 增加样本量，必要时向作者索要全文。

1.4 RCT质量评价

质量评价参考Jadad量表^[11]，见表1。对RCT研 究的3项指标进行分析评价：(1)随机序列的产生方 法；(2) 是否采用盲法，盲法是否恰当；(3)是否有 撤出与退出的描述，如有失访或退出时，是否采用 意向治疗原则。RCT分为1~5分，1~2分为低质量研 究，3~4分为较高质量研究，5分为高质量研究。 文献满足的标准越多，Jadad量表总评分越高，则 该研究存在偏倚的可能性就小。

表1(Table 1)

表1 纳入Meta分析的RCT文献资料 Table 1 Literatures of RCT involved in Meta-analysis Notes:NR: no record; a:laparoscopic; b: open rectectomy.

表1 纳入Meta分析的RCT文献资料 Table 1 Literatures of RCT involved in Meta-analysis

1.5 资料提取

入选资料由两名作者分别摘录，资料提取的内 容由两名作者在资料提取之前讨论决定。为避免主 观偏见，资料提取时隐去了作者的姓名、论文发 表的刊物名称、年份及国家。如遇到分歧，则请教 相关专家予以解决。若文献为重复发表，则取最近 发表的高质量文献。摘录的内容包括：(1)病例特 征：包括参加研究的病例数、患者的平均年龄、性 别比、肿瘤的病理类型与分期。(2)试验设计的细 节：是否为多中心研究、有无采用盲法以及随访期 限、失访例数。(3)治疗结果：总体复发率、术后 局部复发率、术后远处转移率、术后戳孔或切口种 植性转移率和死亡率，以及有关术后复发的一切信 息。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进 行统计学分析。二项分类资料计算优势比（odd ratio,OR）为合并统计量。若各临床试验所提供 的数据不能进行Meta分析，则系统评价只进行描 述性分析。合并效应量之前先将纳入的试验进行 异质性检验，同质性较好的研究(P>0.05)采用固 定效应模型(fixed-effects model)分析，存在显著异 质则采用随机效应模型(random-effects model)进行 分析。两者均以点估计及95%可信区间(confidence interval，CI)表示，检验水准P<0.05。潜在的发表 性偏倚采用“倒漏斗” 图(funnel plot analysis)分析。

2 结 果 2.1 纳入研究的RCT和质量评估

共有来自10个国家和地区的12篇RCT临床研 究入选本荟萃分析^{[12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]}。全体研究特征见表1。非 随机研究、回顾性研究、病例对照研究、综述均 予以排除。全体研究样本量合计2 259 例，样本量 最少者28例^[22]，最多者381例^[15] 。其中LRR组1 158 例(51.26%)，ORR组1 101例(48.74%)。纳入研究的 RCT平均质量评分为2.92分，见表 2。纳入的12篇 文献方法学质量分析见表 3。

表1(Table 2)

表 2 纳入文献质量评价结果表 Table 2 Quality evaluated schedule of included literatures

表 2 纳入文献质量评价结果表 Table 2 Quality evaluated schedule of included literatures

表1(Table 3)

表 3 RCT文献质量评价亚组分析 Table 3 Subgroups analysis of RCT literature quality

表 3 RCT文献质量评价亚组分析 Table 3 Subgroups analysis of RCT literature quality

2.2 术后总体复发率的荟萃分析

共有6项对比LRR与ORR治疗结直肠癌术后 总体复发率的RCT入选本项荟萃分析，样本量983 例。结果显示：LRR治疗结直肠癌术后总体复发 率为20.04%，ORR为18.89%；LRR对比ORR治 疗结直肠癌的术后总体复发率差异无统计学意义 （OR:0.92，95%CI:0.66~1.28，P=0.61)，见图 1。

图 1 全体LCS对比OCS术后总体复发率的森林图分析 Figure 1 Forest plot displaying the results of the meta-analysis of overall recurrence after laparoscopic surgery versus open surgery for rectal cancer

2.3 术后局部复发率的荟萃分析

共有7项对比LRR与ORR治疗结直肠癌术后局 部复发率的RCT入选本项荟萃分析，样本量1158 例。结果显示：LRR组术后总体复发率为6.17%, ORR组为6.15%；LRR对比ORR治疗结直肠癌的 术后局部复发率差异无统计学意义(OR:0.79， 95%CI:0.49~1.28，P=0.34)，见图 2。

图 2 全体LRR对比ORR术后局部复发率的森林图分析 Figure 2 Forest plot displaying the results of the meta-analysis of local recurrence after laparoscopic surgery versus open surgery for rectal cancer

2.4 术后远处转移率的荟萃分析

本项荟萃分析包括远处脏器转移和戳孔或切 口种植性转移。共有6项对比LRR与ORR治疗结直 肠癌术后远处转移率的RCT入选本项荟萃分析，样 本量988例。荟萃分析结果显示：LRR组远处转移 率为13.27%，ORR组为13.47%；两者远处转移率 差异无统计学意义 (OR:0.87，95%CI:0.59~1.27， P=0.47)，见图 3。

图 3 全体LRR对比ORR术后远处转移率的森林图分析 Figure 3 Forest plot displaying the results of the meta-analysis of distant metastases after laparoscopic surgery versus open surgery for rectal cancer

2.5 术后戳孔或切口种植性转移率的荟萃分析

共有7项对比LRR与ORR治疗直肠癌术后戳孔 或切口种植性转移率的RCT入选本项荟萃分析， 样本量1 111例。结果显示：LRR治疗结直肠癌 术后戳孔或切口种植性转移率为0.39%，ORR为 0.17%；LCS对比OCS治疗结直肠癌的术后戳孔 或切口种植性转移率差异无统计学意义（OR： 1.34，95%CI:0.07~24.10，P=0.84)，见图 4。]

图 4 全体LRR对比ORR术后戳孔或切口种植转移的森林图分析 Figure 4 Forest plot displaying the results of the meta-analysis of port or wound-site recurrence after laparoscopic surgery versus open surgery for rectal cancer

2.6 术后癌症相关死亡率的荟萃分析

共有5项对比LRR与ORR治疗直肠癌术后癌 症相关死亡率的RCT入选本项荟萃分析，样本 量782例。结果显示：LRR组术后癌症相关死亡 率为10.51%，ORR组为12.54%，两者癌症相关 死亡率差异无统计学意义（OR:0.71，95%CI： 0.45~1.12，P=0.14)，见图 5。

图 5 全体LRR对比ORR术后癌症相关死亡率的森林图分析 Figure 5 Forest plot displaying the results of the meta-analysis of cancer-related mortality after laparoscopic surgery versus open surgery for rectal cancer

2.7 术后总体死亡率的荟萃分析

共有7项对比LRR与ORR治疗直肠癌术后总 体死亡率的RCT入选本项荟萃分析，样本量1 148 例。结果显示：LRR组术后总体死亡率为26.24%， ORR组为25.10%；两者总体死亡率差异无统计学 意义（OR:0.80，95%CI:0.60～1.07，P=0.13)，见 图 6。

图 6 全体LRR对比ORR术后总体死亡率的森林图 Figure 6 Forest plot displaying the results of the meta-analysis of overall mortality after laparoscopic surgery versus open surgery for rectal cancer

2.8 亚组分析

因为本Meta分析纳入研究的大部分文献质量 不高，为研究质量是否对研究结果产生影响，我 们把文献按照质量分为两亚组，即高质量研究组 （Jadad评分为5分）和较低质量研究组（Jadad评 分为5分以下）两组。从表 3可以看出，高质量与低 质量对结果无明显影响，提示质量高低并不影响本 Meta分析的结果。

2.9 出版偏倚

本Meta分析中LRR对比ORR治疗结直肠癌术后 总体复发率的全体研究出版偏倚，见图 7。此漏斗 图显示：全体入选研究均在95%置信区间内，且未 见显著出版偏倚及异质性(I2=0%,P =0.83)。

图 7 LRR对比ORR术后总体复发率的漏斗图分析 Figure 7 Funnel plot analysis of the results from all studies comparing overall recurrence in patients undergoing laparoscopic versus open surgery for rectal cancer

3 讨论

20世纪90年代初，腹腔镜技术开始用于结直肠 外科疾病的治疗。其安全性、有效性等短期疗效以 及一些优势已被一些RCT和荟萃分析证实^{[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]}。腹 腔镜结肠癌手术恢复快、术后并发症少，其近期疗 效优于开腹手术已得到公认，而远期疗效也得到了 最新随访资料的肯定。荷兰伊拉兹马斯大学医学中 心综合巴塞罗那、COST、COLOR、CLASIC四个 研究的数据进行Meta分析得出结论：腔镜组在三 年总生存率和无瘤生存率方面亦与开腹组无明显差 异，腹腔镜结肠癌手术从肿瘤学上来讲是安全的^[9]。但 由于中国人直肠癌发病率高、且低位直肠癌所占比 例大，而西方人相对结肠癌发病率高，腹腔镜结肠 癌手术与腹腔镜直肠癌手术的研究进度是不同的。 尽管腹腔镜结肠癌手术得到了广泛的认可，但腹腔 镜直肠癌手术，尤其是低位直肠癌的治疗仍然存在 着争议。2011年NCCN指南仍然建议腹腔镜直肠癌 切除术只适用于临床研究，不提倡在实际工作中常 规开展。主要争议的焦点在于：(１)对腹腔镜手术 的肿瘤学安全性,即腹腔镜手术能否充分清扫淋巴 结及获得足够的阴性切缘心存疑虑。(２)术后远期 疗效，即局部复发率、无瘤生存率与长期生存率。

腹腔镜治疗直肠癌是否增加术后总体复发率、 术后局部复发率、术后远处转移率、术后戳孔或切 口种植性转移率和长期疗效一直是结直肠外科医 生们所关心的问题，尤其局部复发和远处转移更是 导致治疗失败、术后生存率降低的主要原因。虽然 近期文献报道在腹腔镜结直肠癌手术中对于气腹环 境的建立和器械操作的规范化，已经使肿瘤细胞发 生腹腔内种植转移及戳孔转移的可能性大幅降低， 但对于患者的5年存活率及相应的生活质量缺乏大 宗病例分析。针对以上问题，国内外已开展多项 RCT。

Zmora等^[24]收集了一些腹腔镜结直肠切除术 治疗结直肠癌的临床资料,在排除少于50 例的腹腔 镜结直肠根治术资料以后,发现在1 737 例腹腔镜治 疗的结直肠癌患者中,穿刺孔复发率为1%,与开腹 手术的穿刺孔复发率相近,需要注意到,Wexner 和 Cohen^[25]收集的病例都集中在腹腔镜下结直肠切除 术治疗结直肠癌的早期,随着手术经验及技巧的丰 富和手术设备的改进,并采取一定的预防措施以后, 穿刺孔复发的病例就报道的很少,因而Zmora认为穿 刺孔复发主要是因为术者操作的不熟练导致的,而 不是腹腔镜结直肠手术的固有缺陷。在大量的随机 对照临床试验中,腹腔镜手术穿刺孔的复发率与开 腹手术切口的复发率是相近的,COST^[8]报道在手术 后肿瘤的复发率及复发部位方面,腹腔镜组与开腹 组无差异,腹腔镜组穿刺孔或切口复发为0.9%,开腹 组为0.5%,两者之间无差异。国内外报告的切口复 发率在1%~4%之间，主要在标本取出处切口，并 多在开展的早期，这可能与技术不熟练有关。可通 过多种方法尽可能减少手术切口肿瘤种植与复发的 发生^[26]。随着腹腔镜技术水平的不断提高，手术经 验的不断增加以及对无瘤原则的不断认识，戳孔复 发（port-site recurrences，PSR）发生率应该可减少 甚至避免，近几年有关切口种植的报告已越来越 少，基本和开腹手术相同，PSR已不再成为腹腔镜 结直肠手术突出的问题。

本荟萃分析从循证医学的角度证实了腹腔镜治 疗直肠癌术后总体复发率、术后局部复发率、术后 远处转移率、术后戳孔或切口种植性转移率和死 亡率对比传统开腹手术均无明显差异，这也进一步 证实LRR对比ORR治疗直肠癌的肿瘤学疗效相当。 虽然以往一些研究也曾证实上述观点，但这些单一 研究的检验功效较低，而本次荟萃分析综合了现有 的单一RCT结果，通过OR合并得出量化结果，其 检验功效对比单一RCT研究要高，在两种治疗手段 均有效的情况下，可避免单一研究检验功效低的缺 点，因此在常规进行腹腔镜直肠癌手术前需行荟萃 分析以得出循证医学的一级证据作为支持。

本荟萃分析存在一定的局限性，系统评价纳入 的12篇文献大部分为国外文献，质量高低不等，提 示纳入研究存在不同程度的选择性偏倚、实施偏倚 和测量偏倚。纳入文献随访期长短不一，对外科治 疗的远期疗效报道不完全，影响到本系统评价测量 指标评价的全面性。纳入的文献中直肠癌患者分期 标准不一，各亚组病例数纳入较少降低了检验效 能。本系统评价纳入文献存在不同程度方法学质 量问题，判断指标选择也不尽一致，纳入指标不全 面，一定程度上降低了本系统评价结果的可靠性和 全面性。是否有新辅助和辅助治疗、肿瘤的分期、 随访的时间、以及纳入的研究放化疗方案、剂量不 相同也可能造成临床异质性和疗效差异。以后的设 计和随机对照试验应该注意以下几个问题：纳入研 究的试验参与者应该根据临床肿瘤分期进行新辅助 或者辅助治疗，试验的更多细节，如随机、盲法、 远期疗效，如3年、5年无病生存率，3年、5年总生 存率都应该详细规范描述。

综上所述，腹腔镜直肠癌手术是安全可行的， 不会增加复发率和远处转移，故不会产生有关肿瘤 的劣势。目前多个大规模多中心的直肠癌腹腔镜与 传统开腹手术的RCT研究如欧洲的COLOR-II、日本 的JCOG 040及美国的ACOSG-Z6051等研究已经逐一 展开，处于入组试验阶段，这些研究结果尤其是腹 腔镜治疗直肠癌术后远期复发情况的统计与分析， 将对腹腔镜直肠癌这一方式的选择提供最有力的循 证医学证据。