0   引言

安罗替尼是一种多靶点抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）等多个激酶^[1]，从而发挥抑制肿瘤生长、拮抗肿瘤血管生成的双重功效，已广泛用于晚期非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、晚期甲状腺髓样癌等多种肿瘤的治疗，不良反应安全可控。既往报道的不良反应包括：高血压、乏力、促甲状腺激素升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征、口腔溃疡、蛋白尿等^[2-3]。随着用药日益增多，其所引发的少见或罕见的不良反应也备受关注。我们在临床治疗中发现1例胸部肿瘤患者服用安罗替尼期间出现干眼症症状，现报道如下。

1   病例资料

1.1   基本情况

患者女，46岁，2017年5月因周身乏力、左侧眼睑下垂2月就诊于天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科。2017年5月29日PET-CT显示左侧胸膜及叶间裂多发不规则增厚，PET显示异常性浓聚（SUV值7.5），考虑为恶性间皮瘤可能性大，转移不除外，建议活检，伴左侧胸腔积液及左肺下叶膨胀不全；前上纵隔不规则软组织影，PET显示异常性浓聚（SUV值5.3），考虑为恶性，转移可能性大，不除外胸腺原发；余全身PET代谢显像及CT显像未见明显恶性征象。2017年5月31日行CT引导下经皮穿刺胸膜肿物活组织检查术。免疫组织化学结果：CK-pan（+），TDT（+），CD3（+），CD20（相应细胞+），Ki-67（NS），CD5（+），CD117（−），Calretinin（−），MC（散在+），D2-40（−），TTF-1（−）。2017年6月12日病理结果：结合免疫组织化学结果倾向于胸腺瘤，针吸组织较少，无法明确具体分型，需结合临床，HE染色结果见图1。结合影像学资料及病理结果，临床诊断为：恶性胸膜间皮瘤，胸腺瘤不除外。建议患者再次活检以明确诊断，患者及家属商议后拒绝活检，要求尽快抗肿瘤治疗。患者既往体健，否认手术史。无烟酒不良嗜好。否认冶游史，否认恶性肿瘤家族史。

图  1  胸膜肿物穿刺病理结果 (HE ×40)

Figure  1  Pathological result after pleural tumor biopsy (HE ×40)

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1.2   鉴别诊断

患者无长期石棉接触史，有周身乏力、左侧眼睑下垂表现，无重症肌无力表现。PET-CT显示前上纵隔不规则软组织影及左侧胸膜及叶间裂多发不规则增厚，结合病理免疫组织化学结果，临床以胸膜间皮瘤首为考虑，但不能完全除外胸腺瘤伴随胸膜转移。

1.3   治疗

2017年6月13日开始给予TC兼顾方案紫杉醇联合卡铂化疗，两周期后出现病情进展（图2），期间出现3度骨髓抑制。随后再次建议活检，患者及家属再度拒绝。2017年8月8日，更换为二线方案培美曲塞联合顺铂化疗，最佳疗效SD，治疗中出现2度骨髓抑制。六周期联合治疗后，自2018年1月19日开始，进入培美曲塞单药维持治疗阶段。患者疗效长期维持SD，2019年7月复查CT提示进展趋势，遂采取培美曲塞联合奈达铂方案化疗，但治疗后出现贫血3级，减量化疗后仍反复出现贫血，难以耐受化疗，治疗周期一度推迟。2020年2月5日起给予安罗替尼标准剂量口服，2020年5月14日复查胸部CT回报：与2019年12月30日胸部CT片比较：左侧增厚胸膜部分结节肿物较前略缩小，余未见明显变化。随后定期复查CT，疗效维持SD，见图3。服药2月后出现口腔黏膜炎2级、蛋白尿2级、牙龈出血1级（参照CTCAE5.0），因难以耐受口腔黏膜炎，2020年8月将服药剂量由每日一次12 mg减至每日一次10 mg，口腔毒性未减轻，12月初，再减至每日一次8 mg，口腔黏膜炎较前好转。至12月底，患者自觉眼睛干涩，但未出现眼部疼痛、视物模糊等症状。干涩症状于服药2周期间加剧，1周间歇期内减轻，患者未在意。继续服药至2021年2月5日，干涩症状明显加重，并出现双眼结膜充血、眼睑红肿及视力下降，经眼科专科医院确诊为干眼症。参照CTCAE5.0，判定为2级病变，将用药间歇延长为2周，并给予滴眼液局部处理。2021年3月7日患者出现眼部明显疼痛，诊为“角膜溃疡”，且伴有视力显著下降，遂判定为干眼症3级，至此停服安罗替尼，积极给予环孢素、人工泪液、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶等局部用药，并佩戴湿房镜，部分眼科专科检查结果见表1。自2021年4月12日至2023年3月3日更予培美曲塞单药减量化疗，最佳疗效SD，未见明显不良反应，患者泪液分泌较前增多，视力明显好转，仍坚持应用人工泪液及佩戴湿房镜，口腔黏膜炎已痊愈。2023年3月复查胸部CT提示病情进展趋势，遂重启安罗替尼8 mg治疗每日一次，最佳疗效SD，期间出现1级干眼症和口腔黏膜炎，经对症处理后可耐受。至2024年4月复查胸部CT提示病情进展趋势，遂再次更予培美曲塞单药减量化疗，最佳疗效SD，未见明显不良反应，截止目前病情控制稳定。

图  2  一线紫杉醇联合卡铂方案化疗两周期后CT结果

Figure  2  CT results after two cycles of first-line Taxol combined with Carboplatin chemotherapy

A: patient's chest CT on August 8, 2017, showing an increase and enlargement of the left pleural mass; B: patient's chest CT of a different section on August 8, 2017, showing an increase and enlargement of the left pleural mass accompanied with pleural effusion.

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图  3  安罗替尼治疗期间复查CT结果

Figure  3  CT results atfollow-up during treatment with anlotinib

A: patient's chest CT on September 29, 2020, showing stable disease; B: patient's chest CT of a different section on September 29, 2020, showing stable disease.

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表  1  安罗替尼治疗期间的部分眼科专科检查结果

Table  1  Results of partial ophthalmic specialty examination during treatment withanlotinib

Items	Time
	2021-01-12	2021-01-26	2021-03-07
Right eye vision	0.6	0.6	1
Left eye vision	1	0.6	0.8
Right tear meniscus	None	None	Narrow
Left tear meniscus	None	None	Narrow
Right conjunctiva	Congested(+)	Dry spots	Dry spots
Left conjunctiva	Congested(+)	Dry spots	Dry spots
Right cornea	Transparent	Dry spots, uneven tear film	Epithelial erosion
Left cornea	Transparent	Dry spots, uneven tear film	Epithelial erosion, pseudodendritic keratitis

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1.4   随访

2021年4月3日因干眼症3级停用安罗替尼，PFS达14个月；2023年3月重启安罗替尼，PFS达12个月。随访至2024年7月28日，病情维持SD，总PFS已达7年余，患者干眼症目前仍为1级，持续应用环孢素、人工泪液、小牛血滴眼液等治疗，未再佩戴湿房镜。

2   讨论

安罗替尼作为我国自主研发的抗肿瘤药物，与索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等同属泛靶点药物。由于这些小分子药物所作用的靶点在结构及分布上并不具有特异性，因此呈现出不良反应上的多样性，并可累及多个系统。作为眼部毒性表现之一，干眼症是一种剂量限制性不良反应。在一项厄洛替尼与克唑替尼联合治疗的临床研究中，曾报道1例肺癌患者因3级干眼症而停药^[4]。这一特殊毒性罕见于ALK抑制剂，却可见于多种EGFR抑制剂^[5]，在泛靶点药物如索拉非尼^[6]、吡非尼酮^[7]及瑞戈非尼^[8]等中也可见零星报道。但与安罗替尼相关的干眼症尚未见报道。

本病例以眼睑下垂起病，临床诊断倾向于胸腺瘤。但结合其影像学检查，则符合胸膜间皮瘤的典型特征。遗憾的是，由于前诉原因，该患者未能最终确诊。因此，采取兼顾两种疾病的TC方案作为一线化疗方案，但仅两周期即宣告治疗无效。充分沟通后更换为培美曲塞联合铂类化疗，此方案疗效确切，但因骨髓毒性严重，患者难以耐受不得不再次更换治疗方案。在尚无标准方案可遵循的前提下，充分交代病情并告知可能出现的不良反应后，给予具有抗血管效应的安罗替尼口服治疗，从而有效避免了化疗药物的血液学毒性，患者获得了长达26个月的PFS。服药期间也出现了包括口腔黏膜炎、干眼症等多种不良反应。尤其是干眼症的出现，最终限制了安罗替尼的应用。

干眼症是由多种因素引起的泪液质量和动力学异常导致泪膜稳定性下降，并伴有以眼部不适为特征的眼部病症的总称^[9]。临床分为五种类型：水液缺乏型、脂质异常型、黏蛋白异常型、泪液动力学异常型和混合型^[10]。引起干眼症的因素很多，与之相关的药物包括噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、降压药、抗组胺药、抗抑郁药以及抗青光眼药物、含防腐剂的局部用药等^[11]。本例患者在服用安罗替尼期间出现了明显的眼部发干、疼痛、视力下降等症状，经眼科专科检查发现“结膜干斑”、“角膜干燥斑”、“角膜上皮糜烂”等病变，遂确诊为干眼症。因眼部病变在服药期间加剧，靶向治疗间歇及停药后减轻，故考虑该不良反应与安罗替尼密切相关，眼科专家同时注重排除了“干燥综合征”可能性。对于靶向药物导致的干眼症，既往研究曾进行过机制方面的探讨。有动物研究表明：厄洛替尼可以增加角膜上皮细胞凋亡，并能显著减少结膜杯状上皮细胞的数量^[12]。也有来自临床方面的调查，探索了内皮细胞与干眼症的相关性，表明与对照组比较，干眼症患者的角膜内皮细胞密度显著降低^[13]。作为一种抗血管生成类经典药物，我们推测安罗替尼引起干眼症的原因，部分或与角膜内皮细胞的改变有关。由于泪液产生任何环节的异常均可导致干眼症的发生，安罗替尼对于各环节的可能影响还值得进一步探讨。

综上所述，安罗替尼抗肿瘤治疗中可能出现干眼症，此眼部不良反应虽罕见但不应被忽视。关注此特殊毒性有利于及时调整抗肿瘤方案并积极对症治疗。