静脉注射高浓度维生素C在癌症中的作用及应用现状
作者简介:
区俊文: 广东祈福医院副院长兼国际健康管理中心主任，主任医师、医学博士、硕士生导师。曾在英国Barnsly District General Hospital老年病科工作。广州市医学高层次人才，广州市番禺区特殊津贴专家，暨南大学优秀医学教学科研工作者。美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤热疗专家委员会委员，中国医师协会临床营养专业委员会青年常务委员，广东省医师协会肿瘤MDT专业委员会常务委员。主持广东省自然科学基金、省、市级基金10余项。担任Scientific Reports编委；首次在国内开展静脉注射高浓度维生素C联合射频深部热疗在非小细胞肺癌Ⅰ期和Ⅱ期的临床研究，研究结果在美国临床肿瘤学年会（ASCO）、世界肺癌大会（WSCLC）、欧洲肿瘤学年会（ESMO）、日本肿瘤学年会（JSMO）进行壁报交流及口头报告，获得同行广泛关注与高度评价；以第一作者/通讯作者发表论文于被SCI收录的Journal of Free Radical Biology And Medicine和Journal of Advanced Research等知名期刊。参与编写国内医学指南和共识4部，主编和参编专著8部
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Role and Application of Intravenous High-Dose Vitamin C in Cancer
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摘要:
越来越多的证据表明，静脉输注高浓度维生素C（HVC）在各类癌症患者中使用是安全的。且部分临床研究提示其与放、化疗联合使用能减轻放化疗不良反应，并显著延长患者的总生存期。体外及动物实验表明，高浓度维生素C（VitC）具有促氧化、逆转上皮间充质转化、抑制缺氧和致癌激酶信号转导以及增强免疫功能等作用。尽管既往已经发表了很多Ⅰ/Ⅱ期的临床研究和病例报告证实HVC具有辅助抗肿瘤的作用，然而目前仍缺乏大样本、多中心的随机对照Ⅲ期临床研究的数据。本文旨在深入探讨这种低毒的辅助抗肿瘤治疗方法在临床中的作用及意义。
Abstract:An increasing number of evidence indicate that intravenous high-dose vitamin C (HVC) is safe to use in patients with various types of cancer. Clinical studies suggest that when used in combination with radiation and chemotherapy, HVC can reduce their toxic side effects and substantially prolong the overall survival of patients. In vitro and animal experiments demonstrated that vitamin C has pro-oxidant cytotoxicity, reverses epithelial-mesenchymal transition, inhibits hypoxia and oncogenic kinase signal transduction, and improves immune function. Although many phase Ⅰ/Ⅱ clinical studies and case reports confirming the adjuvant anti-tumor effects of HVC have been published, large-sample, multicenter randomized controlled phase Ⅲ clinical trial data are still lacking. Therefore, this paper further explores the role and significance of this low-toxicity adjuvant antitumor therapy in clinical use.
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Key words:
- Intravenous /
- High-dose Vitamin C /
- Cancer /
- Mechanism /
- Biomarker
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0 引言
癌症是一种复杂的、多因素作用的系统性疾病，在全球范围内都是重大的医学问题和社会问题。尽管手术、放疗、靶向治疗和免疫疗法等手段均取得了显著进展，但不同的治疗方法各有优缺点。药物治疗的应用，常因其耐药性和不良反应受到限制。近年来，静脉输注高浓度维生素C（high-dose intravenous vitamin C, HVC）作为一种潜在的辅助抗肿瘤治疗方法，以其成本效益高、安全性已知等优势正逐渐引起医学界的广泛关注。越来越多的证据表明，HVC在各类癌症患者中使用是安全的。部分临床研究已经证实，将HVC与放化疗联合使用，不仅能够减轻患者放化疗的不良反应，还能显著延长患者的总生存期。体外及动物实验进一步揭示了维生素C（VitC）的多重抗肿瘤机制，尽管已有许多Ⅰ/Ⅱ期临床研究和病例报告支持HVC在辅助抗肿瘤治疗中的作用，但目前仍然缺乏大样本、多中心的随机对照Ⅲ期临床研究数据。这一现状限制了HVC在临床实践中的广泛应用。因此，本文将系统性地回顾和分析HVC辅助抗肿瘤治疗作用及应用现状，重点关注HVC的安全性和有效性评估，探讨其可能的作用机制，并总结目前研究中存在的问题和未来的研究方向。
1 HVC的药代动力学
70多年前，McCormick发现高浓度VitC可能通过增加胶原蛋白的合成以预防癌症[1]。随后，Cameron和Pauling指出高浓度VitC具有增强基质纤维化、促进淋巴细胞在肿瘤组织中的浸润以及保护肾上腺—垂体轴免受癌症相关应激产生的耗竭等作用[2]。研究表明，静脉注射和口服VitC在体内达到的血药浓度显著不同：口服VitC时，空腹血浆浓度维持在<100 μmol/L，但当口服VitC剂量超过200 mg时，药物吸收率及生物利用度降低，肾脏排泄增加[3]；而静脉给药能绕过肠道吸收系统，达到口服无法达到的血药浓度。有研究显示当VitC最大耐受口服剂量为每4 h 3 g时，血浆VitC峰值浓度为 220 μmol/L，而静脉注射同等剂量时，血浆VitC峰值浓度可达到15 mmol/L[4]。在健康人群中，同样是给予1.25 g VitC，静脉给药的平均血药峰值浓度比口服给药的平均峰值高6.6倍[5]。当HVC给药剂量达到1 g/kg时，血药浓度可维持在10 mmol/L以上约4 h[6]。
笔者从2016年开始对HVC在肿瘤患者中应用的安全性进行研究，发现空腹血VitC浓度与肿瘤分期直接相关，分期越晚的患者，体内VitC浓度越低，少数晚期肿瘤患者体内检测不到VitC，提示这类患者体内VitC极度缺乏。我们进行的药代动力学研究提示，当HVC在1.5 g/kg时，注射2 h后，血液最高浓度可达25 mmol/L，8 h后，血药浓度降至2 mmol/L以下。输注期间，仅少数患者出现口渴症状，偶有患者感觉疲倦，仅有1例患者出现严重腹泻。总体来看，高浓度HVC在肿瘤患者中的使用很安全[7]。
此外，部分临床前数据表明，在使用HVC后，VitC在实体瘤中的蓄积浓度高于周围正常组织，提示VitC选择性作用于肿瘤组织[8]。
2 VitC抗肿瘤的作用机制
目前关于VitC抗肿瘤的作用机制包括：诱导产生过氧化氢（H2O2）及其导致的过氧化应激[9]、介导表观基因组调节[10]、调控缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）活性[11]、调节上皮到间充质转化和激酶活性[12]、调节免疫功能等[13]。同时，VitC还具有抑制原癌基因激活、上调P53等抑癌基因的表达、修复凋亡基因功能紊乱、改善DNA修复基因功能障碍等抗肿瘤的作用[10]。
2.1 VitC的促氧化作用
既往研究表明，VitC的氧化还原作用呈剂量依赖性, 当其在30~80 μmol/L的正常血浆浓度范围内，其主要作为抗氧化剂发挥作用；而当其血药浓度升高至0.5~20 mmol/L时，VitC会增加癌细胞内活性氧簇（ROS）的水平，令癌细胞的DNA、蛋白质和脂质受损[14]。 该作用机制可能是：（1）肿瘤细胞中活性铁离子（Fe2+）水平增加，Fe2+与过氧化氢反应形成OH·，通过芬顿反应持续产生ROS并导致细胞死亡[15]；（2）肿瘤细胞葡萄糖转运蛋白（GLUTs）过表达，介导氧化维生素C（脱氢抗坏血酸，DHA）的摄取，消耗细胞内的还原物质，如谷胱甘肽等，从而进一步增加癌细胞中ROS的水平[16]；（3）癌细胞通常缺乏过氧化氢酶，使其比正常细胞更容易受到氧化应激的攻击[17]。迄今为止，VitC促氧化是研究最广泛的作用机制。
2.2 VitC对缺氧诱导因子的调控
肿瘤微环境呈现出整体缺氧的特点，缺氧诱导因子（HIF）调节细胞对缺氧的反应，是介导细胞对缺氧微环境进行适应性反应的关键性转录调控因子，其中α亚基严格受到氧气浓度调控，是HIF的调节亚基。HIF 1α和HIF 2α是最重要的两个转录因子，已发现与多种肿瘤预后不良有关，通过抑制下游信号通路参与肿瘤耐药[18]。研究表明，VitC通过调节HIF羟化酶的功能，令HIF-1失活，最终靶向蛋白酶体降解，从而抑制肿瘤生长[19]。VitC下调HIF-1α活性，降低黑色素瘤的恶性程度[20]。Kawada等[21]研究表明，高剂量VitC可下调白血病细胞HIF-1的水平。Kuiper等对结肠癌人群的研究证实了肿瘤内VitC的浓度与HIF-1的活性呈负相关性，肿瘤组织内VitC水平增高，HIF-1通路被抑制，患者无疾病生存期（PFS）显著延长[22]。相较正常细胞，缺氧是癌细胞的常见现象，这增加了癌细胞对VitC的易感性。
2.3 VitC对表观基因调控的作用
表观遗传学改变是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和组蛋白修饰等。肿瘤中DNA高甲基化模式多来自DNA甲基转移功能获得和10-11易位蛋白（TET）的功能丧失。TET能改变甲基团的分子结构，促使基团从胞嘧啶上脱离，从而发挥其DNA去甲基化作用[23]。VitC作为辅助因子，通过向Fe3+提供电子以产生Fe2+，增强TET蛋白的活性，促进DNA去甲基化，促使抑癌基因的重新表达和干细胞分化[24]。研究表明，TET的失活突变和白血病的发生有关，当TET突变和其他突变同时出现时，就会增加造血干细胞的活性和自我更新，诱发白血病。VitC可以通过TET抑制急性髓系白血病细胞的增殖，维持造血干细胞内稳态等[24]。组蛋白修饰也是表观遗传学重要的调控机制之一，参与调控基因表达等多种生物学过程。组蛋白去甲基化酶可移除组蛋白中精氨酸和赖氨酸上的甲基，依赖于Jumonji C结构域的铁离子-α-酮戊二酸依赖的双氧合酶。VitC氧化还原活性铁，可增强Jumonji家族蛋白的去甲基化作用[25]。最近一项研究表明，给肝癌动物模型注射HVC，激活肝癌组织的TET2和增强其表达，触发肿瘤cGAS-cGAMP-内皮STING通路激活并诱导肿瘤血管正常化，显著提升抗PD-L1抗体单用或联合IL-2治疗肝癌的效果[26]。因此，VitC可以通过多种途径激活DNA去甲基化[27]，令抑癌基因重新表达，以及增强癌细胞对治疗药物的敏感性。
2.4 VitC的免疫调节作用
VitC在大多数免疫细胞中维持高水平状态，它可以从多方面影响及调节先天免疫功能和获得性免疫功能，参与髓系和T细胞的分化和极化、T细胞成熟和激活、B细胞发育和趋化、细胞因子产生和增强自然杀伤（NK）细胞介导的肿瘤杀伤等过程，在维持抗炎及抗肿瘤方面起关键作用[28]。研究表明VitC通过激活TET活性，促进调节性T细胞（Tregs）功能，从而激活适应性免疫[27]。此外，有研究建立乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和胰腺癌小鼠模型，发现只有在功能完整的免疫系统，而不是免疫功能低下的动物模型中才能充分发挥VitC的抗肿瘤作用[29]。而VitC可增加CD8+T细胞的5-羟甲基胞嘧啶水平，显著增强其对淋巴瘤细胞的毒性[29]。大剂量VitC还通过免疫细胞调节肿瘤微环境的浸润，显著增加瘤内CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润，增强肿瘤免疫识别能力，并能协同抗PD-1和抗CTL-4的免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤的作用[30]。这些研究结果令人鼓舞，提示HVC可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，进一步增强免疫治疗的疗效。
3 HVC与化疗联合使用
临床前模型的研究表明，HVC可增强多种化疗药物如顺铂、奥沙利铂等的疗效并减轻其不良反应[31]，在使用HVC联合抗肿瘤治疗的临床研究中，较多采用HVC的剂量为（1~1.5）g/（kg·d），每周1~3次，连续使用2~3个月，与放疗、化疗、靶向治疗联合使用[32-33]。其中，HVC应用在胰腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌及血液肿瘤治疗中，能显著改善患者的生活质量及延长生存期[33-34]。研究发现，在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，HVC与化疗药物吉西他滨联合使用，能显著缩小肿瘤体积[34]。
此外，HVC与FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的组合）联合使用，在体外和动物实验中均表现出显著的协同抗肿瘤效果。体外实验显示，高浓度VitC与FOLFIRINOX联合使用显著减少了人PDAC细胞系的克隆能力，并增加了DNA损伤标志物γH2AX的表达。在动物实验中，HVC与FOLFIRINOX联合使用显著降低了肿瘤生长速率，并延长了小鼠的总生存期（Overall survival, OS）[35]。
一项小样本的临床研究显示，晚期胰腺癌患者在接受吉西他滨和厄洛替尼联合HVC治疗仅8周后，肿瘤显著缩小，且不良反应减轻[36]。Welsh等给胰腺癌患者使用HVC联合吉西他滨，也获得较好的疗效[37]。Ma等[38]对Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者的临床研究显示，在标准化疗（卡铂和紫杉醇）的基础上加用HVC，中位无疾病进展生存期（Progression-free survival, PFS）比单独化疗组延长8.75个月。我国学者进行的一项转移性胃和结直肠癌患者的Ⅰ期临床研究中，将HVC[1.5 g/(kg·d)]与mFOLFOX6或FOLFIRI联合使用，具有较好的安全性，减少化疗药物的不良反应，并显著改善患者的生活质量[39]。该团队随后进行的大样本多中心Ⅲ期临床研究对比了单纯使用FOLFOX±贝伐珠单抗组与上述药物联合HVC治疗组，结果显示两组的PFS（8.6 vs. 8.3月，HR=0.86，P=0.10）、客观缓解率（ORR）（44.3% vs. 42.1%，P=0.90）和OS（20.7 vs. 19.7月，P=0.70）差异均无统计学意义。然而，在亚组分析中，携带RAS突变的患者加用HVC后PFS显著延长（9.2 vs. 7.8月，HR=0.67，P=0.01）。该研究提示RAS突变的患者可能从HVC中获益[40]。
综上所述，HVC与多种化疗药物联合使用时，表现出显著的协同抗肿瘤作用。这种协同作用可能通过多种机制实现，包括增强化疗药物的细胞毒性、增加DNA损伤、下调代谢途径等。然而，进一步的临床研究仍然需要确定其在不同癌症类型和基因背景下的具体疗效和安全性。
4 探索对HVC治疗敏感的潜在生物标志物
笔者早期进行的一项回顾性研究显示，HVC与吉西他滨和卡铂联合应用，相比单纯化疗组，可显著延长三阴性乳腺癌患者的PFS和OS，并减轻化疗的不良反应[41]。然而，我们团队随后进行的另一项关于Ⅲ~Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用HVC的临床研究发现，由于NSCLC的高异质性，HVC在NSCLC患者中的辅助治疗作用差异显著，部分患者对HVC的治疗应答率较好，肿瘤缩小，PFS和OS显著延长，但是也有部分患者无应答甚至肿瘤进展，提示有较大的个体差异[7,42]。因此，HVC即便是作为一种辅助治疗也并不适合所有患者[10]。
我们进行的另一项研究[43]利用RNA-seq技术探索VitC处理后H1229与PC9细胞中基因表达谱的差异，结果显示，VitC能下调SERPINE1与SERPINB7的表达，进一步对这些差异表达基因进行了KEGG通路富集分析，发现上述基因主要涉及细胞周期、DNA复制与修复及其他重要细胞信号通路，如P53信号通路等。为了进一步进行验证，我们团队对本院肿瘤中心153名NSCLC患者进行了回顾性研究。其中，81名接受常规抗肿瘤治疗（手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗）的患者为对照组；72名在接受相同的抗肿瘤治疗同时联合HVC治疗[治疗剂量：1 g/（kg·d），每周3次，治疗次数为15~30次]的患者为治疗组。结果提示治疗组患者的PFS及OS相比对照组显著延长。随后将两组患者的肿瘤组织进行免疫组织化学分析，并进行SERPINE1和SERPINB7蛋白的表达与生存时间的分析，根据蛋白表达的中位水平将其分类为“高表达”和“低表达”。对照组中SERPINE1和SERPINB7的低表达患者显示出较长的OS，而两组的高表达患者则显示出较短的OS。以上结果与K-M Plotter及HPA在线数据库（http://kmplot.com/analysis/、http://www.proteinatlas.org）分析上述基因与NSCLC患者生存期相关性的结果一致。然而，HVC治疗组则显示相反的结果，SERPINE1和SERPINB7高表达的患者显示出更长的OS。提示在SERPINE1和SERPINB7高表达组的患者中，HVC治疗能带来更显著的益处。基于上述结果，我们提出一个假设，即SERPINE1和SERPINB7的表达水平可能作为预测NSCLC患者对HVC治疗效果的潜在标志物。未来还需要进行前瞻性的随机对照临床研究，进一步评估这些生物标志物在患者分层和预测HVC治疗效果中的实际价值。同时，也要进行相关的机制研究以确定其与HVC疗效之间的关联性或因果关系。如果未来的研究能够对目前的研究结果进行验证，将为NSCLC患者找到一种新的、有效的治疗策略提供有力的依据。
5 HVC治疗过程中可能发生的不良反应
5.1 肾脏损伤
HVC会导致肾脏草酸盐沉积，增加急性肾损伤及肾结石的风险。草酸盐是VitC代谢的副产物，当其在体内积累时，容易在肾脏中形成结晶，进而引发肾功能障碍[44]。偶有病例报道某些患者在接受HVC治疗后，出现了急性肾功能不全[45]。因此，在临床使用HVC过程中，应密切监测肾功能，以减少潜在的肾脏损伤风险。
5.2 其他不良反应
HVC如果应用在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的人群中，会导致溶血性贫血。这是由于HVC在治疗过程中产生的过氧化氢，会破坏红细胞，引起溶血[46]。另外，HVC还可能干扰某些检测数值的准确性。例如，HVC可能干扰末梢血糖仪的准确性，导致糖尿病患者末梢血糖假性增高。因此，针对糖尿病患者的HVC使用应尤其注意[47]。
6 未来的展望
尽管HVC在肿瘤患者中的应用一直备受学界的争议，但越来越多的临床前研究表明，VitC具有多种抗肿瘤作用，其多种作用机制不是独立存在，而是相互联系。同时，由于HVC对不同肿瘤类型的治疗效果差异显著，因此，HVC不应作为一种“一刀切”的治疗方式被应用。今后需设计更多大样本、前瞻性随机对照研究，探讨对HVC敏感的肿瘤类型及生物标志物，更深入地研究其与常规抗肿瘤治疗联合使用的时机、频率、周期等问题，为临床的应用提供更多、更高级别的证据。
Competing interests: The author declares that she has no competing interests.利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。 -
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