Immune Cell-Mediated Effect of Lipid Profile on Colorectal Cancer: A Two-Step, Two-Sample Mendelian Randomization Study
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摘要:目的
利用两步、双样本孟德尔随机化（MR）方法阐明脂质性状与结直肠癌（CRC）的双向因果关系，同时探讨免疫细胞作为中介因素的介导作用和比例。
方法将研究相关的汇总统计数据进行筛选，主要采用IVW方法对179个脂类与CRC进行双样本、双向MR分析。同时通过贝叶斯加权MR验证因果效应。通过two-step MR分析确定免疫细胞性状是否存在介导作用。通过敏感性分析、异质性分析、水平多效性分析验证因果关系的可靠性。
结果初步确定了9个脂质性状与CRC之间的因果关系，且不存在反向因果效应（P>0.05）。贝叶斯加权MR验证了结果的稳健性（P<0.05）。提示27种免疫细胞与CRC存在因果效应。通过中介分析确定了磷脂酰胆碱（O-18:2_20:4）对CRC的因果作用（OR：0.8579，95%CI=0.7395~0.9952，P=0.0429），CD45RA+ CD4+ T细胞上的CD127的介导比例为9.14%（β=−0.1052，P=0.0155）。
结论脂质性状与CRC存在因果关系，CD45RA+ CD4+ T细胞上的CD127干预有助于磷脂酰胆碱降低CRC的发病风险。
Abstract:ObjectiveTo elucidate the bidirectional causal relationship between lipid profiles and colorectal cancer (CRC) by using the two-sample and two-step Mendelian randomization (MR) methods, and to explore the mediating role and proportion of immune cells as intermediary factors.
MethodsThe pooled statistical data related to the study were screened, and 179 lipids and CRC were analyzed using two-sample and two-step MR with the inverse variance weighted method. Simultaneously, the causal effect was verified via Bayesian weighted MR. Two-step MR analysis was conducted to determine whether a mediated effect was exerted on immune cell traits. Sensitivity, heterogeneity, and pleiotropy analyses were performed to verify the reliability of the study results.
ResultsThe causal relationship between nine lipid traits and CRC was preliminarily identified, and no reverse causal effect was found (P>0.05). The validity of the results was verified via Bayesian weighted MR (P<0.05). Twenty-seven types of immune cells were suggested to exert a causal effect on CRC. The causal effect of phosphatidylcholine (O-18:2_20:4) on CRC was determined via mediation analysis (OR: 0.8579, 95%CI=0.7395-0.9952, P=0.0429). The CD127-mediated proportion on CD45RA+ CD4+ T cells was 9.14% (β=−0.1052, P=0.0155).
ConclusionA causal relationship exists between lipid traits and CRC, and the intervention of CD127 on CD45RA+ CD4+ T cell helps phosphatidylcholine reduce the risk of CRC.
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Key words:
- Colorectal cancer /
- Mendelian randomization /
- Causality /
- Immune cells /
- Liposome
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0 引言
近年来，随着恶性肿瘤诊治水平提高，肿瘤患者生存期延长，以及人口老龄化和暴露于致癌因素机会增加均使多原发恶性肿瘤（multiple primary malignancies, MPM）的发病率呈上升趋势。MPM[1]是指同一患者同时或先后发生2种及以上原发恶性肿瘤，可以发生在同一器官或成对器官或同一系统不同部位以及不同器官。本研究对临床工作中遇见的1例四重MPM的诊疗进行分析，并结合相关文献复习，提高临床医师对MPM的认识，避免漏诊及误诊引起的错误治疗，以期提高肿瘤患者生存期及生存质量。
1 临床资料
1.1 中段食管中-低分化鳞癌
患者，男，40岁，已婚，因“间断性左上腹痛10余年，加重1周”就诊。患者既往有慢性浅表性胃炎10余年，间断治疗，时轻时重，于2008年12月14日至河南省林州市肿瘤医院行胃镜检查见：食管中上段黏膜苍白、增厚，距门齿（29~33）cm处4~7点位食管黏膜糜烂、不规则、界清；距门齿（33~36）cm处见肿物、糜烂、突出管腔内、管腔狭窄、质地脆、易出血；贲门部黏膜未见异常。活检病理示：中低分化鳞癌。余全身检查无异常。2008年12月18日于该院行“胸中段食管癌根治术”，术后病理示：食管髓质型中-低分化鳞癌，癌组织侵及浅肌层，上下切缘净，见图 1、2。淋巴结慢性炎（0/8），胃左（0/3），贲门左（0/3），隆突（0/2）。术后分别于2009年2月15日、2009年4月24日、2009年7月26日行ELFP方案化疗（足叶乙苷+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂）3周期。化疗出院后定期随访未见异常。
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图 1 食管髓质型低分化鳞状细胞癌(HE ×100)Figure 1 Poorly-differentiated squamous cell carcinoma of medullary type of esophagus (HE ×100)![]()
图 2 食管髓质型中分化鳞状细胞癌(HE ×100)Figure 2 Moderately-differentiated squamous cell carcinoma of medullary type of esophagus (HE ×100)1.2 右侧口底中分化鳞状细胞癌
患者于2010年9月1日无诱因下出现右侧口底肿物，肿物活检示：鳞状细胞癌。遂至中国医学科学院肿瘤医院行“右侧前口底鳞癌肿瘤切除术”，术后病理示：中分化鳞癌，切缘（-），见图 3。术后未行放化疗。2011年3月24日因“右侧前口底鳞癌术后，右颈部淋巴结转移”再次就诊中国医学科学院肿瘤医院，行右颈部淋巴结清扫术（Ⅰ~Ⅳ区），清扫淋巴结（-）。术后随访未见异常。
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图 3 右侧口底中分化鳞状细胞癌(HE ×100)Figure 3 Moderately-and poorly-differentiated squamous cell carcinoma of right side of mouth floor (HE ×100)1.3 上段食管原位癌，鳞状上皮中-重度不典型增生
患者于2012年6月因“进食哽噎感1周余”，就诊于中国医学科学院肿瘤医院，胃镜（2012年7月2日）示：早期食管癌（距门齿15~19 cm），病变主要位于食管壁的黏膜层，部分层次病变与食管壁的黏膜下层关系密切，分界不清楚，警惕病变累及，建议外科及放疗科会诊，可考虑内镜下治疗。左侧气管食管沟可见淋巴结，警惕转移，具体请结合临床。胃镜病理示：鳞状上皮乳头状增生，中-重度不典型增生，局部原位癌，见图 4。该患者于2012年7月4日就诊蚌埠医学院第一附属医院肿瘤放疗科，行5野调强根治性放疗，56 Gy/28次/6周，放疗后规律予TP（多西他赛+奈达铂）方案化疗6周期，过程顺利，2012年11月9日复查PET-CT提示未见异常，术后动态观察未见复发、转移。
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图 4 上段食管中-重度不典型增生，局部原位癌(HE ×100)Figure 4 Moderate to severe dysplasia of upper esophagus, local carcinoma in situ (HE ×100)1.4 左侧口底鳞癌
患者于2016年5月20日因“右侧口底鳞癌术后6年，口腔溃疡2月余”就诊于中国医学科学院肿瘤医院，左侧舌腹下溃疡结节活检示：鳞状细胞原位癌，表面伴坏死。于2016年5月25日行左侧口底癌扩大切除术+左颈部Ⅰ、Ⅱ区淋巴结清扫术。术后病理示：鳞状细胞原位癌，切缘（-），清扫淋巴结（-），见图 5。术后未予放化疗，定期随访观察。2016年10月20日复查PET-CT未见复发及转移。随访至今，无瘤生存。
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图 5 左侧口底鳞状细胞原位癌(HE ×100)Figure 5 Squamous cell carcinoma in situ of the left side of mouth floor (HE ×100)1.5 个人史
患者无遗传及肿瘤家族史，但存在吸烟、饮酒及多年胃炎危险因素。有浅表性胃炎10余年，既往饮酒18余年，白酒500毫升/日，于2008年戒酒；吸烟史18余年，50支/日，2008年戒烟。已婚，育有1子1女，个体经营者。家族情况：父亲因外伤去世，母亲及兄妹8人健在。
2 讨论
2.1 食管合并口底MPM的诊断
Warren等[2]研究显示，目前国际上已对MPM的诊断形成了一个公认的诊断标准：（1）每种肿瘤必须证实为恶性肿瘤；（2）每种肿瘤在解剖学上或组织学图像上必须是独立的，每两种肿瘤必须有2 cm以上的正常组织或黏膜间隔，每种肿瘤应有各自的病理形态，病理类型可相同也可不同；（3）每种肿瘤具有特有的转移途径，且必须排除互为转移或复发的可能性。根据与首发癌发生时间的不同分为同时性和异时性[3]，≤6月发生者为同时性多原发癌，＞6月为异时性多原发癌。与病理组织类型不同的MPM相比，同一病理类型的MPM诊断较困难，不易排除复发与转移。本例诊断依据：（1）患者经历的4种肿瘤病理均为鳞状细胞癌，已证实为恶性肿瘤；（2）食管在解剖上淋巴组织广泛密集，具有上下双向扩散及跳跃性转移特点，容易形成壁内转移灶或多发性病灶，洪明等[4]报道食管癌向上下段黏膜浸润长度均 < 3.3 cm，跳跃性病灶最长间隔距离为7.4 cm，本例患者双段食管癌之间间隔10 cm，此外食管癌远处转移主要发生在肺、肝、胸膜、骨及肾。该患者肿瘤发生部位依次为中段食管、右侧口底、上段食管及左侧口底，均是在新的部位发生肿瘤，且彼此之间正常组织距离 > 2 cm，互不连续，无移行及过渡，胃镜及食管造影可排除黏膜下转移及播散；口底是位于下颌骨间的“U”形区域，主要以颈部淋巴结转移为主，远处转移率低，主要为肺、肝、骨及纵隔。周炳荣等[5]表明口腔癌局部复发多发生在2年内，3年后局部复发率 < 10%，该患者2次口底癌发生间隔时间 > 5年，均经手术治疗，切缘均为（-）。患者发生的MPM均为上消化道肿瘤，医从性较好，能够定期按时复查，结合上述，不考虑两侧口底癌互为复发或转移，且食管癌发生口底转移概率较小，暂排除食管癌转移口底。（3）增强CT或PET-CT也能为明确诊断提供指导[6]：转移癌多为多发性病灶，多原发癌一般为孤立性病灶，本例患者每次发生肿瘤均为单发病灶；（4）本例患者4种肿瘤发生间隔时间分别约为20、22、46月，均 > 6月。根据以上分析，我们认为本例为食管癌合并口底癌的四重异时性MPM。
2.2 MPM流行病学特点
MPM在肿瘤发生学上是一种少见现象，但是随着肿瘤患者生存率提高及寿命逐渐延长，MPM的报道日益增多。据报道MPM总体发病率在0.70%~18%[7]之间波动。国外报道高于国内，但是四重MPM并不多见，国内外双原发癌、三原发癌、四原发癌的发病率[8-9]分别为0.26%~26.9%、0.03%~6.2%、0.009%~1.1%。MPM主要发生在成对器官或同一系统器官，且以上消化系统恶性肿瘤最常见[7-8, 10]，随后为结直肠癌、肝癌、妇科肿瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤、乳腺癌、血液系统恶性肿瘤、甲状腺癌、胰腺癌和其他癌症。其中以下咽癌合并食管癌的MPM最常见（12.8%），其次为结直肠癌合并胃癌（6.4%）、结直肠癌合并乳腺癌（5.6%）、食管癌合并喉癌（4.8%）及卵巢癌合并子宫内膜癌（4.8%）。不同地区因疾病分布及诊疗水平不同报道有所差异。
He等[11]对2012~2014年3 104位食管癌患者进行回顾性分析，结果表明有11.9%的食管癌患者可能在其他器官发生MPM，其中以头颈部肿瘤最常见占6.8%，其次为胃癌和肺癌，分别占4.2%和0.5%。头颈部食管鳞癌相关MPM以下咽癌最常见占73.2%，其次为口咽癌、喉癌、舌癌及口底癌，分别占10.3%、8.5%、5.2%及2.8%。Otowa等[12]对273例手术切除的食管癌患者进行回顾分析得到类似结果，最常见MPM的部位是咽部（29.7%），其次是胃（19.8%），食管癌的多原发肿瘤相对容易随访，密切观察和早期治疗93.1%患者可以获得良好的治疗效果。
2.3 食管癌与口底癌MPM病因分析
食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，位居常见恶性肿瘤发病率第5位[13]，且在男女性死亡率上均有下降趋势。近十余年食管癌的MPM的发病率呈升高趋势，但其发病原因至今未明，一般认为是多因素共同作用的结果：（1）遗传因素：有肿瘤家族病史的患者发生MPM的机会增加，部分机体存在肿瘤易感性。在一些情况下，MPM的类型是高度特异的，这表示它们是共同遗传起源，因此也被称为综合征，如乳腺癌-卵巢癌综合征[14]。（2）烟酒刺激（环境暴露）：MPM好发于前一癌病变的部位或成对器官及同一管道器官系统，消化道和呼吸道分别接受共同的致癌因素刺激，如吸烟、饮酒，这些致癌因素均会导致MPM的发生风险增加，因此，食管癌常常与口咽喉部肿瘤组合发生[15]，符合“区域化癌”理论。Katada等[16]表明食管癌鳞癌患者，尤其是饮酒，吸烟及含有ALDH2-2等位基因者发生头颈部鳞癌的风险增加。Tabuchi等[17]表明吸烟不仅引起原发癌的风险增加，也会引起第二原发癌的风险增加。回顾分析发现与未吸烟患者相比，曾经吸烟的癌症幸存者发生口腔、咽、食管、胃、肺和肝的第二原发癌的风险显著提高。该患者有长期大量吸烟及饮酒史，可能是该患者发生MPM的一项风险因素。（3）放疗：放疗是一把双刃剑，既可治疗肿瘤又可引发第二原发肿瘤，这类报道已不少见。放射治疗引起DNA损伤可能是上呼吸消化道癌变区域的一个潜在来源，此外与放疗引起免疫功能低下及辐射旁效应引起的基因突变和染色体缺失存在一定关系。Hashibe等[18]研究表明，口腔肿瘤采用放射治疗、手术治疗及放射治疗联合手术治疗发生MPM相对风险分别为2.35（95%CI: 1.19~4.62）、1.71（95%CI: 0.92~3.19）、2.11（95%CI: 1.09~4.11），故接受放射治疗患者MPM发生风险增加。（4）化疗：一些化疗药物特别是烷化剂可损伤正常细胞DNA、引起机体免疫力下降而诱发肿瘤。
2.4 治疗与预后
对于MPM的治疗目前无明确指南及方案，但其治疗上应与转移癌及复发癌有根本区别。复发癌与转移癌是某一肿瘤发展到末期的阶段，大部分只能采取姑息性治疗。而MPM应根据患者新发肿瘤部位、分期、性质、病理类型、身体状况选择以手术为主和（或）联合放化疗等根治性治疗方案。因此，MPM若能早期发现并积极治疗，其预后明显优于单原发癌的复发或转移。Dong等[19]研究表明Cyclin D1、Ki-67和p53的表达是多原发肿瘤恶性行为的一个指标。Cyclin D1、p53和Ki-67的高表达与MPM的组织学分级和淋巴结转移密切相关，他们的高表达提示肿瘤分化程度差、侵袭性高和早期转移。低Cyclin D1表达与高Cyclin D1表达患者的总生存期分别为29.5月和17.6月，因此高Cyclin D1表达的患者预后较差。该研究患者病理切片中，60.5%的病例p53基因呈阳性，其中14%的病例阳性（+++），25.6%的病例阳性（++），表明在MPM中p53基因的过度表达，其中异时MPM与同时性MPM p53表达分别为54.5%和90%，p53表达低的患者总生存期较长。
MPM两次发病间隔时间长短与患者预后呈正相关[20]。Jiao等[21]收集2009年9月至2013年2月上海交通大学附属第一人民医院6 545名肿瘤患者资料，分析发现1.1%患者确诊为MPM，其中22.2%为同时性MPM，76.4%为异时性MPM，所有的MPM病例中，中位生存时间为15.7年，5年生存率为56%，肿瘤转移患者的中位生存期仅为6月，Kozawa等[22]也表明MPM的发生与预后差不相关，且MPM相对于肿瘤复发或转移有更好的生存期。同时比较发现异时性MPM中位生存时间为17.3年，而同时性MPM中位生存时间为3.8年，因此异时性MPM有更长的生存时间。本例患者多次发生MPM间隔时间均 > 6月，估计预后尚可。张欣欣等[23]也有类似报道：头颈部MPM的3年和5年总生存率（OS）分别为84.6%和75.7%；其中同时性MPM的3、5年OS分别为56.4%和37.6%，异时性MPM的3、5年OS分别为92.2%和84.2%。两组间比较异时性MPC的OS明显高于同时性MPC。因此，在恶性肿瘤的治疗和随访时，若有新的可疑病变发生应注意仔细鉴别，避免误诊及漏诊，影响治疗效果。
3 小结
对于肿瘤患者不论是初诊或治疗后随访都应进行全面评估，既要关注肿瘤复发与转移，也要警惕MPM发生。对于MPM，早发现、早诊断、早治疗是提高生存率及预后的关键。目前，对于高危人群，我们迫切需要一个有效的癌症筛查方法和健康的生活方式，使长期带癌生存者拥有最佳的身体和心理健康。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：龚万里：思路设计、数据分析、论文撰写侯雅琪：思路设计、制图、结果验证王钺、李渊、齐荣暄：数据获取、材料收集于琦、章娟：思路设计、资金支持、课题指导及论文审阅修改 -
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图 1 双样本孟德尔随机化(TSMR)和两步孟德尔随机化(two-step MR)总体研究设计
Figure 1 Overall study design of two-sample and two-step MR analysis
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图 2 脂质体与结直肠癌的因果关系图（IVW方法）
Figure 2 Causal relationship between liposomes and CRC (IVW method)
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图 3 脂质体与结直肠癌的因果关系图（贝叶斯加权算法）
Figure 3 Causal relationship between liposomes and CRC (Bayesian weighted algorithm)
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图 4 脂质体与结直肠癌的反向MR分析因果关系图
Figure 4 Reverse MR analysis of causality between liposomes and CRC
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图 7 脂质体性状-免疫细胞-结直肠癌的two-step MR分析结果
Figure 7 Results of the two-step MR analysis of liposomal characters-immune cells-CRC
表 1 脂质体与结直肠癌相关的工具变量
Table 1 Instrumental variables associated with liposomes and CRC
Reported trait Data source Sample size Nsnp Fmean Sterol ester (27:1/17:1) levels GWAS catalog 7166 18 22.1621 Ceramide (d40:1) levels GWAS catalog 7117 28 31.1239 Ceramide (d42:1) levels GWAS catalog 7174 27 28.6270 Phosphatidylcholine (18:2_20:1) levels GWAS catalog 5521 17 36.5968 Phosphatidylcholine (O-18:0_16:1) levels GWAS catalog 5959 15 22.9628 Phosphatidylcholine (O-18:2_20:4) levels GWAS catalog 6127 22 25.5984 Phosphatidylethanolamine (O-16:1_22:5) levels GWAS catalog 5609 17 20.8420 Phosphatidylinositol (18:0_18:1) levels GWAS catalog 7162 24 38.1023 Phosphatidylinositol (18:1_18:2) levels GWAS catalog 6489 25 26.3417 
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表 2 CD45RA+ CD4+ T细胞上的CD127在磷脂酰胆碱与CRC因果关系中的介导比例
Table 2 Mediating proportion of CD127 on CD45RA+ CD4+ T cells in the causal relationship between phosphatidylcholine and CRC
Total effect βall Indirect effect β1 Indirect effect β2 Mediating effect Intermediate effect ratio P −0.1533 0.1331 −0.1053 −0.014 9.14% 0.0429
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