0   引言

HR阳性HER2低表达乳腺癌是指人类表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）低表达，并且激素受体（Hormone receptor，HR）呈阳性的乳腺癌类型^[1]。HR阳性则是指雌激素受体（Estrogen receptor，ER）或孕激素受体（Progesterone receptor，PR）呈阳性的乳腺癌。根据最新的定义，HER2低表达指的是HER2免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）评分为1+或2+，但荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）检测未显示HER2基因扩增的乳腺癌^[2]。在我国一项纳入19家中心12467例乳腺癌患者的真实世界研究结果显示，大约53.7%的患者存在HER2低表达，这一比例显著高于HER2阳性（21.6%）和HER2阴性（24.7%）人群^[3]。而在HER2低表达的乳腺癌中，有相当一部分是HR阳性。大型Ⅲ期随机对照研究（DESTINY-Breast04研究）明确了80.8%的HER2低表达乳腺癌为HR阳性^[4]。HR阳性HER2低表达乳腺癌是一种新兴的具有独特流行病学特点的乳腺癌类型，与HER2阴性患者相比对于新辅助化疗的敏感性较差，与HER2阳性患者相比对于传统的抗HER2靶向治疗效果也非常有限^[5]。在中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南中，HR阳性HER2低表达乳腺癌的晚期解救治疗已经作为单独的亚型进行推荐治疗，然而目前一线治疗失败之后尚无标准治疗方案^[6]。因此，HR阳性HER2低表达乳腺癌患者的预后和生存仍面临诸多挑战，亟待探索新型治疗方案来进一步提高患者生存预后。

1   HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌的治疗现况

随着对HER2低表达乳腺癌认识的深入，治疗策略也在不断更新，探索HER2低表达乳腺癌的标准治疗已逐步成为临床迫切需求。传统的抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、T-DM1等）对HR阳性HER2低表达乳腺癌的效果有限，因此，这类患者往往被归类为HR阳性HER2阴性乳腺癌进行治疗^[5,7-8]。随着精准医学时代的来临，HR阳性HER2低表达乳腺癌的治疗越来越受到重视。特别是在2024年CSCO指南中，将HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌的解救治疗作为单独章节进行讨论，体现了对这一亚型的充分重视^[6]。目前对于HR阳性HER2低表达乳腺癌患者，治疗方案的选择主要基于其之前的治疗史和疾病状态。对于未经CDK4/6抑制剂治疗的患者，应先参照HR阳性患者的方案，无论是否接受过化疗，更推荐CDK4/6抑制剂+更换内分泌治疗方案^[9]。对于已经接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，一线治疗中有20%~40%的HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌患者会出现CDK4/6抑制剂耐药，这使得后续治疗变得更为复杂。在出现CDK4/6抑制剂耐药后，如何选择合适的二线或后线治疗策略是一个重要挑战，目前尚无明确的指南或共识来指导二线或后线治疗的选择。当前治疗策略会根据化疗次数和疾病状态进行调整。例如，对于接受了1~2次化疗的患者，优先推荐使用T-DXd（德曲妥珠单抗，也称为DS-8201）治疗^[4]。TROPICS-02研究结果提示不论在HER2低表达还是HER2阴性人群中，与选择单药化疗人群相比，戈沙妥珠单抗均能显著延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS）（HR=0.58）。因此，对于化疗≥3次的患者，推荐戈沙妥珠单抗治疗^[10]。其他Ⅱ级推荐方案还有化疗、更换其他内分泌治疗等。随着研究的深入，新型治疗药物和策略不断涌现，为HR阳性HER2低表达乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，这些新方法的有效性和安全性仍需更多的循证医学依据进一步验证。

2   HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌的治疗研究进展

2.1   CDK4/6抑制剂跨线治疗

2024年CSCO指南中针对CDK4/6抑制剂治疗经治的HR阳性乳腺癌晚期治疗推荐的有Ⅱ、Ⅲ级方案，具体包括以下几种：另一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（2A）；其他靶向药物+内分泌治疗（2A）；参加严格设计的临床研究；孕激素（2B）；托瑞米芬（2B）；AKT抑制剂+内分泌治疗（2B）^[6]。其中更换另一种CDK4/6抑制剂跨线治疗方案的疗效也备受研究者关注。一项多中心、随机、Ⅱ期的MAINTAIN研究探索了既往接受CDK4/6抑制剂治疗进展的HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者，对比了瑞波西利联合内分泌治疗和安慰剂联合内分泌治疗的疗效，瑞波西利跨线治疗组的中位PFS延长了2.53个月（5.29 vs. 2.76个月，HR=0.57）^[11]。该研究结果初步提示了CDK4/6抑制剂跨线治疗的可行性，但作为Ⅱ期临床试验提供的循证证据级别不足。2024年美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology，ASCO）公布了postMONARCH研究结果，该研究是首个专注于CDK4/6抑制剂耐药后跨线使用CDK4/6抑制剂的大型Ⅲ期临床试验^[12]。该研究纳入了激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，包括CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂初始治疗期间疾病进展的晚期患者和接受CDK4/6抑制剂联合内分泌辅助治疗期间/结束后疾病复发的患者。研究对比了阿贝西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群的疗效，主要研究终点为PFS。结果发现，阿贝西利组PFS由对照组的5.3个月提高至6个月，HR为0.73，且改善了6 个月PFS率（50% vs. 37%）。次要研究终点独立审查委员会评估结果显示两组PFS的差异更加显著（12.9 vs. 5.6个月）。该研究的亚组分析结果提示，无内脏转移或既往 CDK4/6抑制剂治疗持续时间≥12个月的患者更能从跨线治疗中获益。该研究提示了CDK4/6抑制剂跨线治疗在HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌中的临床应用潜力。

在HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌中同样进行了CDK4/6抑制剂跨线治疗疗效的研究。2024年ASCO会议上，郝春芳教授团队的一项单臂、多中心、Ⅱ期临床试验探索的达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂经治进展的HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂跨线创新治疗方案也被广泛关注。该研究纳入年龄超过18岁、既往CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病进展、晚期阶段最多接受一线化疗而没有内脏危象、未曾使用抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）、HR阳性HER2低表达（HER2 1+或HER2 2+/FISH-）的晚期乳腺癌患者。患者接受口服达尔西利（每天125 mg，每隔三周一次，休药一周）、肌肉注射氟维司群（每四周500 mg）以及口服吡咯替尼（每天320 mg），直至不能耐受或疾病进展。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（Objective response rate，ORR）、疾病控制率（Disease control rate，DCR）、总生存期（Overall survival，OS）、安全性和生物标志物分析。从2023年5月至11月，共有15例患者参加了该研究。初步结果显示6个月 PFS率为55.7%，ORR为44.44%，DCR为66.67%，显示出良好的疗效和可管理的安全性。该研究为HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，尤其是为既往的CDK4/6抑制剂和内分泌治疗出现耐药性的患者带来了新的希望和选择^[13]。

2.2   靶向HER2的ADC治疗

HER2低表达乳腺癌的特征之一为异质性高，有研究提示，在原发肿瘤灶和新辅助化疗后残留灶中的HER2不一致率为26.4%，原发肿瘤灶和复发/转移病灶的HER2不一致率为49.6%，与原发灶相比，转移灶首次和后续活检的HER2低表达占比升高了11.5%^[14-16]。因此，在HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗方面，一些研究结果表现出不同的趋势。NSABP B-47试验的结果提示，曲妥珠单抗在早期HER2低表达乳腺癌的治疗中并未显示出显著疗效，这一发现曾使得医学界认为HER2低表达乳腺癌可能不适合常规使用HER2靶向药物^[5]。然而，随着新的抗HER2治疗药物的不断研发，如ADC类药物在HER2低表达乳腺癌中的应用等，这一观点开始发生转变。这些新策略和新药物有望为HR阳性HER2低表达乳腺癌患者提供更多的治疗选择和更好的治疗效果。

由于对于不可裂解的连接子的抗体和有效载荷之间的化学键对蛋白水解降解具有抗性，因此第一代ADC药物T-DM1的膜渗透性较低，其对于HER2低表达的肿瘤细胞的杀伤作用较弱，在HR阳性HER2低表达乳腺癌中的治疗效果欠佳。然而，由人源化抗HER2抗体通过稳定的可酶切肽连接体与拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接构成的新一代ADC药物T-DXd则具有良好的药物膜渗透性，其能够通过细胞膜扩散到肿瘤微环境中，从而杀伤邻近细胞，为HER2低表达乳腺癌患者的有效治疗提供了可靠的分子机制^[17]。T-DXd在HR阳性HER2低表达乳腺癌治疗中已经显示出确切的疗效。DESTINY-Breast04（DB-04）研究是首个聚焦于HER2低表达乳腺癌患者并获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，其结果证实了HER2低表达患者可以从T-DXd中获益，与化疗相比，T-DXd将HR阳性及HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了50%^[4]。2023年7月12日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了T-DXd的第二个适应证：单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/FISH-）成人乳腺癌患者。

DESTINY-Breast06（DB-06）研究在DB-04试验基础上，对患者群体和治疗阶段进行了扩展，DB-04研究纳入的是经过1~2线化疗的晚期HER2低表达乳腺癌患者，而DB-06研究则纳入了未接受过化疗的晚期患者，且包含了HER2低表达和HER2超低表达的患者^[18]。这种扩展不仅使T-DXd的治疗线数往前推进，还拓宽了受益人群的范围。2024年ASCO上发布的DB-06研究最新结果引起了广泛关注。DB-06研究旨在评估T-DXd相较于化疗方案（TPC，包括卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效和安全性。入组了在晚期阶段未接受过化疗，且在转移性阶段接受过至少两线内分泌治疗，或者在晚期一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后6个月内疾病进展的HR阳性HER2低表达或超低表达的晚期或转移性乳腺癌患者。研究的主要终点是HR阳性HER2低表达人群的PFS。关键次要终点包括HER2低表达人群的OS，以及意向治疗（Intention-to-treat，ITT）人群（包括HER2低表达和HER2超低表达患者）的PFS和OS。DB-06研究的结果显示，T-DXd组患者的PFS相较于TPC组显著延长了5.1个月，疾病进展或死亡风险降低了38%。这一结果不仅验证了T-DXd在HR阳性HER2低表达乳腺癌患者中的疗效，还首次证实了其在HER2超低表达人群中的有效性。该研究正式确立了T-DXd成为≥1线的内分泌治疗后进展的HR阳性HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌的优选治疗方案，成功拓展了获益人群边界，为患者提供了更多的治疗选择，并有可能改变乳腺癌的治疗标准^[19]。

除T-DXd外，还有多种新型ADC类药物在HR阳性HER2低表达乳腺癌中显现出巨大的应用潜力。如SYD985，它是由曲妥珠单抗、可切割连接体和DNA烷基化剂有效载荷组成，其在HER2低表达乳腺癌PDX模型中的体内抗肿瘤研究数据显示，SYD985在HER2低表达模型中显示出显著的抗肿瘤活性^[20]。一项既往接受过多线治疗的HER2低表达转移性乳腺癌的Ⅰ期临床研究中证实了SYD985对HER2低表达患者的疗效，HR阳性HER2低表达患者ORR可达为28%，且安全性可控（NCT02277717）^[21]。此外，我国第一个自主研发的新型ADC药物维迪西妥单抗（RC48）由重组的人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的连接子和微管抑制剂MMAE组成，同样具有旁观者效应。在Ⅰ/Ⅰb期的C001和C003研究中RC48展示出了对HER2低表达乳腺癌的治疗潜力和安全性，ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月^[22]。RC48治疗局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床试验正在开展，目前尚未公布结果（NCT04400695）。随着更多创新药物的研发与治疗策略的优化，HR阳性HER2低表达乳腺癌的治疗格局正在向更加精准、个性化的方向发展。

3   HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌的治疗前景与挑战

目前，HR阳性HER2低表达乳腺癌已然成为乳腺癌临床诊疗领域中关注的焦点。此类乳腺癌的治疗策略需要考虑内分泌治疗、化疗和靶向治疗的综合运用，旨在实现个体化精准治疗，从而提高患者的生存率和生活质量。除传统的内分泌治疗、化疗外，目前治疗方案选择仍然较少，针对HER2低表达乳腺癌的靶向治疗正在不断的研究与开发中。2024年ASCO会议上，首个国产原研CDK4/6抑制剂达尔西利的跨线治疗在Ⅱ期临床试验中展示出了良好的疗效和安全性，为HER2低表达晚期乳腺癌治疗提供了新的治疗策略，也为CDK4/6抑制剂跨线治疗提供了新的循证依据。此外，重磅的DB-06研究是首个针对HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌中使用ADC药物取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，不仅纳入了HER2超低表达的队列，扩大了新代ADC药物T-DXd的获益人群，而且较DB-04研究前移了治疗线数，为晚期HR阳性HER2低表达和超低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择。期待未来有更多的临床研究深入探索HER2低表达乳腺癌领域，以期获得更高级别的试验数据，为此类乳腺癌的治疗格局带来新的突破和发展。

既往研究提示，HR阳性HER2低表达乳腺癌的HER2水平存在高度异质性，如活检标本和手术标本中HER2的表达可能不一致。目前对于HR阳性HER2低表达乳腺癌中HER2的异质性相关研究较少，这可能是抗HER2药物在HER2低表达乳腺癌中疗效不稳定的重要原因之一^[23]。此外，目前HR阳性HER2阴性乳腺癌患者缺乏较好的预测疗效生物标志物，这使得医生难以制定更为精准有效的治疗方案。随着多组学分析技术、基因测序技术和生物标志物检测手段的不断发展，未来可能根据HR阳性HER2低表达乳腺癌患者的基因型、生物标志物等特征制定最适合的治疗方案。