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膀胱癌组织中MIS18BP1的表达及临床意义

曹文静, 汪煜琳, 翟雨晴, 张宗亮, 原江水, 宋卫青

曹文静, 汪煜琳, 翟雨晴, 张宗亮, 原江水, 宋卫青. 膀胱癌组织中MIS18BP1的表达及临床意义[J]. 肿瘤防治研究, 2024, 51(3): 163-168. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1041
引用本文: 曹文静, 汪煜琳, 翟雨晴, 张宗亮, 原江水, 宋卫青. 膀胱癌组织中MIS18BP1的表达及临床意义[J]. 肿瘤防治研究, 2024, 51(3): 163-168. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1041
CAO Wenjing, WANG Yulin, ZHAI Yuqing, ZHANG Zongliang, YUAN Jiangshui, SONG Weiqing. Expression and Clinical Significance of MIS18BP1 in Bladder Cancer Tissues[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2024, 51(3): 163-168. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1041
Citation: CAO Wenjing, WANG Yulin, ZHAI Yuqing, ZHANG Zongliang, YUAN Jiangshui, SONG Weiqing. Expression and Clinical Significance of MIS18BP1 in Bladder Cancer Tissues[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2024, 51(3): 163-168. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1041

膀胱癌组织中MIS18BP1的表达及临床意义

基金项目: 国家自然科学基金(31971191)
详细信息
    作者简介:

    曹文静(1997-),女,硕士在读,主要从事肿瘤致病机制研究, ORCID: 0009-0001-7994-0331

    通讯作者:

    原江水(1979-),女,博士,主任技师,主要从事肿瘤和自身免疫性疾病研究,E-mail: yjs19790104@163.com,ORCID: 0000-0002-4447-2259

    宋卫青(1968-),男,硕士,主任技师,主要从事肿瘤和分子生物学研究,E-mail: songweiqing68@163.com,ORCID: 0009-0002-9453-3918

  • 中图分类号: R737.14

Expression and Clinical Significance of MIS18BP1 in Bladder Cancer Tissues

Funding: National Natural Science Foundation of China (No. 31971191)
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  • 摘要:
    目的 

    探讨MIS18BP1在膀胱癌中的表达、与临床病理参数相关性及临床意义。

    方法 

    TCGA、GEO数据库分析MIS18BP1在肿瘤和对照组中mRNA表达并经qRT-PCR验证;UALCAN在线数据库分析MIS18BP1表达及与临床病理参数、免疫细胞浸润程度相关性;免疫组织化学分析MIS18BP1在膀胱癌中的表达及与临床病理特征的关系;ROC曲线评价MIS18BP1 mRNA对膀胱癌的诊断价值。

    结果 

    生物信息学分析及qRT-PCR结果显示,与对照组相比较,MIS18BP1 mRNA在膀胱癌中表达增加(P<0.05);免疫组织化学结果表明膀胱癌MIS18BP1蛋白阳性率显著增高(P<0.05),且与肿瘤临床分期、浸润深度及淋巴结转移相关(P<0.05);免疫浸润分析显示MIS18BP1与膀胱癌中免疫细胞浸润相关。

    结论 

    MIS18BP1基因和蛋白在膀胱癌中表达水平增高,可能通过影响免疫细胞浸润调控膀胱癌的发生发展。

     

    Abstract:
    Objective 

    To explore the expression, correlation with clinicopathologic parameters, and clinical significance of MIS18 binding protein 1 (MIS18BP1) in bladder cancer.

    Methods 

    TCGA and GEO databases were used to analyze the mRNA expression of MIS18BP1 in tumors and controls, and the results were verified via qRT-PCR. UALCAN online database was utilized in the analysis of the expression of MIS18BP1 and its correlation with clinicopathological parameters and the degree of immune cell infiltration. Immunohistochemistry was employed to analyze the expression of MIS18BP1 in bladder cancer and its relationship with clinicopathological features. The ROC curve was applied to evaluate the diagnostic value of MIS18BP1 mRNA in bladder cancer.

    Results 

    Bioinformatics analysis and qRT-PCR results revealed the increased expression of MIS18BP1 mRNA in bladder cancer compared with that in the control group (P<0.05). Immunohistochemistry unveiled the significantly high positive rate of MIS18BP1 protein in bladder cancer (P<0.05) and its correlation with the clinical stage of tumors, depth of invasion, and lymph node metastasis (P<0.05). The immune infiltration analysis showed the association of MIS18BP1 with immune cell infiltration in bladder cancer.

    Conclusion 

    The increased expression level of MIS18BP1 gene and protein in bladder cancer may regulate the development of bladder cancer by influencing immune cell infiltration.

     

  • 骨是肺癌远处转移常见的靶部位之一,约36%的肺癌患者在尸检中可发现骨转移,22%~26%出现骨髓微转移。48%非小细胞肺癌(NSCLC)和40%小细胞肺癌(SCLC)患者初诊时即发生骨转移,确诊肺癌到发展为骨转移中位时间为19月,肺癌骨转移第一次发生骨相关事件(SRE)中位时间为9.5月,而骨转移患者中位生存期仅为6~10月,经治疗1年生存率达到40%~50%[1]。肺癌骨转移以溶骨性转移多见,好发于脊柱和躯干近端,常发生骨转移的病理类型依次为腺癌(35.3%)、鳞状细胞癌(14.7%)、小细胞癌(31.2%)、大细胞神经内分泌癌(18.1%)[2]。随着精准医学的发展,人们对肺癌驱动基因在疾病的发生发展中的作用有了更深一步的认识。不同的驱动基因在肺癌的发生过程中扮演着不同的角色,亦可能参与骨转移病程进展。本文就肺癌骨转移基本过程,常见肺癌驱动基因在骨转移中的作用以及驱动基因对骨微环境的影响进行综述。

    肺癌骨转移的过程与其他恶性肿瘤骨转移过程基本类似。最初肺癌细胞通过上皮细胞-间质细胞转化(EMT)降低细胞之间的黏附力,从相邻细胞脱落。脱离群体的肺癌细胞表达基质金属蛋白酶(MMPs),如MMP-2、MMP-9降解并重建细胞外基质,在血管内皮生长因子(VEGF)等因子作用下促进新血管的生成,肺癌细胞通过新生血管进入血液循环[3]。肺癌细胞自身表达多种趋化因子受体与骨髓间充质干细胞、内皮细胞和成骨细胞表达的配体结合,诱导其沿趋化因子方向移动归巢于骨[4]。肺癌细胞表达黏附分子,E-cadherin、β整合素、CD44整联蛋白αvβ3、αVβ5与骨髓微环境中的骨基质骨唾液蛋白(BSP)、骨桥蛋白(OPN)、玻连蛋白等相互结合,黏附并定植于骨[5]。在骨髓定植后的肺癌细胞进入休眠状态,以逃避机体免疫监视和治疗带来的破坏。最新研究报道成骨细胞和骨细胞表达的可溶性核因子κB受体活化因子配体(sRANKL)诱导破骨细胞对骨的重吸收,从而释放并激活休眠的肿瘤细胞[6]。再次激活的肺癌细胞从休眠状态转变为增殖状态,在骨微环境的细胞因子等因素的作用下最终发展为转移性定植。

    骨微环境是调节正常骨的重建和吸收,维持其动态平衡的重要环境,由骨髓基质细胞、细胞因子、细胞外基质构成。肺癌细胞与骨微环境内皮细胞、骨基质蛋白、成骨细胞、破骨细胞及免疫细胞的相互作用为转移提供适合其生存的生态条件。肺癌细胞与血管内皮细胞之间作用是调控骨转移瘤生长的方式之一,肺癌细胞通过PDGFR/VEGFR信号转导通路激活内皮细胞,促进肿瘤血管生成[7]。新生血管不仅能促进骨髓中弥散肺癌细胞再活化,还为骨转移瘤提供生长所需氧和营养物质,使肺癌细胞在骨中存活、生长和扩散[8]。而肺癌细胞与骨基质蛋白的相互作用有助于肺癌细胞黏附并定植于骨。骨基质Ⅰ型胶原蛋白通过自身磷酸化作用结合并激活肺癌细胞表达盘状结构域受体1(DDR1),触发细胞内信号诱导肺癌细胞黏附于骨。DDR1的激活不但能活化破骨细胞介导骨质破坏,还能诱导MMPs的分泌增加,提高肺癌细胞的侵袭性[9]。骨基质蛋白内皮蛋白C受体(EPCR)与活化蛋白C(APC)结合能触发Akt及细胞外信号调节激酶通路,降低肺癌细胞凋亡,提高其存活率[10]。另外,肺癌与成骨细胞和破骨细胞之间的作用是肺癌溶骨性转移的关键步骤。肺癌细胞分泌促破骨细胞生成因子如IL-1、IL-6、PTHrP、TNF-α、MIP-1α等刺激成骨细胞前体分化为成熟的成骨细胞。成骨细胞进一步表达核因子κB受体活化因子配体(RANKL),该配体通过RANKL/RANK/OPG信号通路激活破骨细胞。活化的破骨细胞一方面提高骨的重吸收介导转移灶的骨质破坏,另一方面释放骨基质存储的生长因子如BMP、TGF-β、IGF、FGF等刺激肺癌细胞的再增殖[11]。不仅如此,骨微环境中的免疫细胞也是影响肺癌骨转移的重要因素,骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)作为破骨细胞祖细胞不仅能直接分化为破骨细胞,还能产生活性氧(ROS)和细胞因子抑制宿主CD4、CD8T细胞免疫反应,推动肿瘤的进展[12]。另外,研究报道肺癌细胞产生的IL-7可上调T细胞衍生的细胞因子如RANKL、TNF-α促进破骨细胞的生成[13]。肺癌细胞与骨微环境内皮细胞、骨基质蛋白、成骨细胞、破骨细胞、免疫细胞及细胞因子之间的相关作用贯穿了肿瘤细胞黏附、定植、生长及溶骨性改变等过程。它们之间的相互作用形成肺癌骨转移的“恶性循环”,针对任何一环节的靶向治疗将为肺癌骨转移患者带来不同程度的获益。驱动基因的表达涉及到肺癌的发生、发展和转移等过程,其亦可能在不同程度上影响肺癌骨转移。

    肿瘤异质性普遍存在,肺原发灶与骨转移灶之间同样存在异质性,驱动基因在肺癌原发灶和骨转移灶亦存在表达的差异。Krawczyk等[14]对431例肺癌组织使用PCR方法检测发现骨转移病灶EGFR突变率达到75%,而原发灶表皮生长因子受体(EGFR)突变率为12.8%。Gow等[15]对67个非小细胞肺癌患者肺原发灶和匹配的转移灶直接测序(脑转移25例、骨转移20例、其他转移器官22例),发现EGFR突变状态不一致率为27%。Badalian等[16]使用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(RFLP-PCR)法分析了11例非小细胞肺癌患者的原发灶和匹配的骨转移转移灶基因突变状况,发现鼠美肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变状态一致性仅为64%。上述研究均证实了肺癌原发灶和骨转移灶基因表达存在差异,不同驱动基因突变状态一致率高低不等。明确肺癌原发灶和骨转移灶驱动基因表达的差异,可以为肺癌骨转移人群疾病的诊断、分子检测和治疗策略的选择提供有利的依据。

    EGFR基因位于7号染色体短臂,由28个外显子组成,翻译后的EGFR蛋白与其配体EGF、TGF-α结合后发生酪氨酸激酶磷酸化,从而激活下游RAS/RAF/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR等信号通路,介导肺癌细胞的增殖和侵袭。EGFR在东亚肺癌人群突变率高达40%~50%,西方肺癌人群突变率为10%~20%,肺腺癌患者骨转移灶EGFR突变率为14%,常见突变位点为18-21号外显子[17]。一项回顾性研究分析了401例肺癌患者,其中115例初诊时发生骨转移,结果发现EGFR突变患者骨转移发生率高于野生患者(32.2% vs. 22.8%, P=0.007)[18]。EGFR突变的肺癌细胞可能对骨组织具有更高的亲和力,更容易发生骨转移。大量研究表明EGFR基因通路与骨微环境相互作用影响肺癌骨转移[19-20]。VEGF-A、VEGFR-1是骨微环境中组成成分,肺癌患者EGFR信号通路的激活上调VEGF-A、VEGFR-1等血管生成因子诱导肿瘤血管的生成,促进肿瘤细胞侵袭转移[19]。CRL-2868肺癌细胞过表达双调蛋白(AREG)可诱导前体破骨细胞EGFR信号通路活化,抑制骨保护系(OPG)的表达和上调RANKL刺激破骨细胞的分化成熟,导致溶骨性骨转移的发生[20]。在肺癌骨转移小鼠模型中发现,EGFR抑制剂厄洛替尼可以抑制成骨细胞/基质细胞RANKL的表达,降低破骨细胞的活化水平,从而抑制肺癌细胞引起的溶骨性破坏。厄洛替尼不仅能抑制肺癌细胞的增殖,还能阻碍PTHrP、IL-8、IL-11和VEGF等溶骨因子的产生[21]。EGFR突变骨相关事件(SREs)的发生风险较高,EGFR-TKI治疗可降低肺癌骨转移患者SREs发生风险(23.5% vs. 61.7%, P < 0.001)[22]。因此,针对EGFR敏感突变的肺癌骨转移患者,EGFR-TKIs靶向治疗可能是改善患者预后,延长生存时间及SRE发生的有效治疗途径。

    KRAS基因位于12号染色体,是EGFR下游RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路的一个因子,其突变降低了三磷酸鸟苷(GTP)酶活性,提高正常细胞癌变率。KRAS基因突变存在于约30%的肺腺癌和5%的鳞状细胞癌中,以12号外显子突变最常见,其次为13和61号外显子[23]。KRAS突变肺腺癌患者骨转移发生率为26.2%,中位生存期短于野生型患者(9.7 vs. 3.7月,HR: 0.49; 95%CI: 0.31~0.79; P=0.003)[24]。不同亚型的KARS突变与肺癌细胞转移存在一定的联系,KRAS G12C突变骨转移率增加,KRAS G12V突变和胸膜-心包转移相关。Renaud等[25]回顾性分析了481例肺癌术后患者,发现91例KRAS G12C突变患者中54例进展为骨转移。KRAS G12C突变患者与野生型患者相比,骨转移率显著增加(59% vs. 16%, P < 0.0001)。KRAS信号通路激活促进肿瘤细胞分泌趋化因子配体12(CCL12),CCL12与受体CXCR4结合利于肿瘤细胞归巢于靶器官[26]。KRAS基因被认为和肺癌术后复发及转移相关。因此,其在预测肺癌的复发和转移中具有广泛的前景。

    ALK与EML4基因融合可以激活下游Ras-ERK、JAK3-STAT3、PI3-K/Akt信号通路促进癌细胞的生长。肺癌EML4-ALK融合发生率为3%~7%[27]。来自荷兰的一项研究回顾性分析了8 608例非小细胞肺癌患者,包含42例ALK突变、1 008例EGFR/KRAS/ALK三阴性。单因素逻辑回归分析表明ALK阳性患者与三阴性患者相比,肝转移合并骨转移发生率更高(11.9% vs. 4.7%; OR: 2.76(1.04~7.35))[28]。在肺腺癌EML4-ALK阳性的小鼠胫骨转移模型中,对小鼠每日灌服二代ALK抑制剂艾乐替尼(Alectinib)25 mg/kg,明显降低溶骨性损伤[29]。EML4-ALK融合肺癌患者常见远处器官转移模式为肝合并骨转移,且艾乐替尼在抗肺癌溶骨性转移疗效可观,表明ALK基因在不同程度上参与肺癌骨转移,但具体机制仍未不明确。

    MET基因位于7号染色体7q21-q31区域,编码干细胞生长因子特异性受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR),该受体具有酪氨酸激酶活性。HGF与MET受体结合后发生自身磷酸化,激活RAS/RAF/MEK、PI3K/AKT/mTOR、Rho等信号通路,从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。在肺癌骨转移患者的原发灶和骨转移灶中均发现MET高表达[30]。HGF-MET可以激活骨微环境中RANKL/RANK信号通路,诱导破骨细胞的活化,最终导致溶骨性转移的发生[31]。肺癌骨转移小鼠模型研究中,使用TAS-115(VEGFRs/MET/FMS多重抑制剂)对肺癌A549细胞胫骨转移的小鼠进行治疗,发现小鼠胫骨内的肿瘤生长和骨质破坏显著降低,TAS-115能够抑制MET基因信号转导通路,降低骨微环境中RANKL的表达,减少破骨细胞分化[32]。MET基因突变、扩增、高表达在肺癌患者中发生率低,而MET基因扩增主要通过改变骨微环境中溶骨性因子的表达促进肺癌骨转移。目前针对MET基因突变的有效药物包括克唑替尼、卡博替尼、INC280等将对MET基因异常的肺癌骨转移患者有一定疗效。

    RET基因位于人类染色体10q11.2区域,含21个外显子,由细胞内结构域、胞外结构域和跨膜区三部分构成,具有酪氨酸激酶活性。RET基因的活化可以激活下游RAS/RAF/ERK、PI3K/AKt及JNK信号通路,提高肿瘤细胞的增殖和存活。RET融合在肺癌患者中的发生率约为1%~2%,KIF5B-RET融合较为典型[33]。研究表明RET基因融合参与肺癌骨转移的发病过程,Saiki等[34]通过CT扫描对21例RET融合NSCLC患者特征进行评估,发现RET融合患者13例胸膜扩散、10例肺转移、8例骨转移、2例脑转移,骨转移发生率为44%。此外,一项关于RET抑制剂卡博替尼Ⅱ期临床研究(NCT01639508)中报道了一名Ⅳ期肺腺癌患者合并骶骨成骨性转移治疗疗效,该患者肺原发灶组织二代测序检测发现TRIM33-RET融合,经过卡博替尼治疗20周后骶骨转移性疼痛明显消失[35]。虽然临床数据表明RET基因融合肺癌患者骨转移发生率高,但目前RET基因融合在肺癌骨转移发生过程中的详细分子机制有待进一步研究。

    肺癌骨转移常见的血行转移之一,是影响肺癌患者预后、生活质量和生存率的重要因素。驱动基因对骨微环境的细胞、骨基质蛋白及细胞因子的调控影响着肺癌细胞归巢、黏附和定植于骨,同时也为肺癌细胞在骨中的生存和增殖提供了有利的条件。基于肺癌驱动基因阳性的分子靶向治疗,在治疗肺癌骨转移具有重要意义。随着分子测序和分子生物学技术的进步,人们对肺癌骨转移关键驱动基因及其在骨微环境中的作用将进一步了解,这将对开发新型肺癌骨转移药物具有重要指导作用,将为肺癌骨转移患者的治疗带来新的前景。

    Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.
    利益冲突声明:
    所有作者均声明不存在利益冲突。
    作者贡献:
    曹文静:研究设计、数据收集、文章撰写
    汪煜琳、翟雨晴:协助处理实验数据、补充研究设计缺陷
    张宗亮:提供建议并协助实验操作
    原江水、宋卫青:指导研究设计、实施及论文撰写
  • 图  1   GEO数据库GSE13507数据集2R分析差异基因筛选火山图

    Figure  1   Volcano plot of differential gene screening in GEO database GSE13507 dataset 2R analysis

    图  2   GEO数据库GSE13507数据集(A)和TCGA数据库中MIS18BP1(B)在正常膀胱组织与膀胱癌组织中的表达

    Figure  2   Expression of MIS18BP1 in normal bladder tissues and bladder cancer tissues in the GEO database GSE13507 dataset (A) and TCGA database (B)

    图  4   膀胱癌组与健康对照组外周血单个核细胞中MIS18BP1 mRNA表达水平

    Figure  4   MIS18BP1 mRNA expression level in peripheral-blood single nucleated cells of bladder cancer and healthy control groups

    图  3   UALCAN数据库MIS18BP1在正常对照和膀胱癌患者不同临床分期(A)和N分期(B)中的表达差异

    Figure  3   Differences of MIS18BP1 expression in normal controls and bladder cancer patients with different clinical stages (A) and N stages (B) in UALCAN database

    图  5   MIS18BP1蛋白在膀胱癌组织和癌旁组织中的表达(免疫组织化学 ×400)

    Figure  5   MIS18BP1 protein expression in bladder cancer and paracancerous tissues (IHC ×400)

    图  6   MIS18BP1表达与免疫细胞浸润水平的关系

    Figure  6   Relationship between MIS18BP1 expression and the level of immune cell infiltration

    图  7   MIS18BP1参与诊断膀胱癌的ROC曲线

    Figure  7   ROC curve of MIS18BP1 involved in the diagnosis of bladder cancer

    表  1   膀胱癌组织MIS18BP1蛋白表达水平与膀胱癌临床病理特征的关系

    Table  1   Relationship between MIS18BP1 protein expression levels in bladder cancer tissues and clinicopathologic features of bladder cancer patients

    Diagnostic features MIS18BP1 expression χ2 P
    Low High
    Gender 0.101 0.600
    Male 3 18
    Female 1 4
    Age (years) 1.994 0.289
    <60 1 1
    ≥60 3 21
    Tumor diameter (cm) 0.839 0.400
    <2.5 1 2
    ≥2.5 3 20
    Degree of differentiation 0.839 0.400
    Low 1 2
    Medium/high 3 20
    Clinical stages 5.515 0.033
    Ⅰ-Ⅱ 4 8
    Ⅲ-Ⅳ 0 14
    Depth of tumor invasion 6.446 0.022
    T1-T2 4 7
    T3-T4 0 15
    Lymph node metastasis 6.446 0.022
    Yes 0 15
    No 4 7
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图(7)  /  表(1)
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出版历程
  • 收稿日期:  2023-09-25
  • 修回日期:  2024-01-21
  • 网络出版日期:  2024-08-08
  • 刊出日期:  2024-03-24

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