Traditional Chinese Medicine's "Yipingweiqi" Adjusts Homeostasis of Tumor Immune Microenvironment
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摘要:
肿瘤免疫微环境是近年来肿瘤研究重点，其在肿瘤调控方面的作用愈加突出，也越来越受到人们关注。肿瘤免疫微环境的失衡状态在促进肿瘤进展方面发挥着重要作用，而调整其失稳状态对控制肿瘤进展发挥重要作用。中医学“以平为期”的理论思想和现代医学通过维持免疫微环境平衡，以控制肿瘤的认识基本相同。结合以上认识，本文将从肿瘤免疫微环境方面、肿瘤免疫微环境失稳态、以及免疫微环境与肿瘤进展的关系、中医证候的肿瘤免疫微环境本质表现、不同治法中药对肿瘤免疫微环境的调节等方面进行论述，着重介绍了中医药在“以平为期”的原理指导下，通过益气、温阳、利湿、清热等法的使用，对维持肿瘤免疫微环境平衡所起作用及其潜在机制，以期为中医药在肿瘤诊疗过程中的应用起到借鉴和参考作用。
Abstract:Tumor immune microenvironment has been the focus of tumor research in recent years, and its role in tumor regulation has become prominent and has received increasing attention. The imbalance of the tumor immune microenvironment plays an important role in promoting tumor progression, and the adjustment of its instability plays an important role in controlling tumor progression. The theoretical idea of Traditional Chinese Medicine's "Yipingweiqi" is basically the same as that of modern medicine of controlling tumors by maintaining the balance of the immune microenvironment. This study discusses the aspects of tumor immune microenvironment, its destabilization, relationship to tumor progression, importance in Traditional Chinese Medicine, and regulation by Traditional Chinese Medicine with different treatments. In particular, this work focuses on the role of Traditional Chinese Medicine in maintaining the balance of the tumor immune microenvironment and its potential mechanism by using qi benefit, yang warming, dampness eliminating, and heat clearing under the guidance of the principle of "Yipingweiqi". Results will provide reference for the application of Traditional Chinese Medicine in the diagnosis and treatment of tumors.
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Key words:
- Yipingweiqi /
- Tumor immune microenvironment /
- Steady state /
- Traditional Chinese Medicine /
- Tumor /
- Immunotherapy
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0 引言
大量临床研究数据表明，中医药可以延长肿瘤患者生存期，预防肿瘤复发转移，改善患者生活质量[1]。很多基础研究也证明，中医药可以通过多种途径发挥治疗肿瘤的作用[2]。中医药治疗疾病遵循的基本原则是“谨察阴阳所在而调之，以平为期”，在肿瘤的临床诊疗中，中医学也是以“观其脉证，知犯何逆，随证治之”为诊疗准则，以调整人体达到内外环境的平衡状态为治疗目标。随着对肿瘤发病机制的逐步深入，免疫微环境在肿瘤发生、演变过程中的作用逐渐成为研究重点，调整机体免疫失衡状态可以有效地控制肿瘤发展。而肿瘤免疫失稳态从理论上可以归因于中医理论的“阴阳失衡”“气血失和”等范畴，其调整目标是使免疫达到新的平衡状态，即中医药“以平为期”的诊疗目标。中医药具有显著的免疫调控作用，本文从“以平为期”出发，探讨中医药在肿瘤免疫微环境稳态方面的调整作用，以期为中医肿瘤基础及临床研究提供借鉴及参考。
1 肿瘤免疫微环境
1.1 肿瘤免疫微环境的组成及功能
肿瘤免疫微环境是指肿瘤微环境中起到免疫调节作用的部分，它可以影响肿瘤生长，也受肿瘤生长的影响[3]。
肿瘤免疫微环境是由除肿瘤细胞以外的免疫细胞和免疫因子组成[4]。其中免疫细胞分为抗原递呈细胞（antigen presenting cell, APC）和免疫效应细胞。APC主要由树突状细胞（dendritic cells, DCs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）、肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils, TANs）、自然杀伤细胞（natural killer cells, NKs）等组成，具有传递抗原信息，诱导免疫应答的作用；免疫效应细胞包括细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL）、肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils, TANs）及NK细胞等，可以发挥免疫应答作用，控制肿瘤细胞发展[5]。此外，肿瘤微环境中还存在诸多由免疫细胞或肿瘤细胞分泌的、起到调节肿瘤免疫微环境作用的细胞因子。如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）可以由Th1分泌，通过破坏肿瘤血管引起细胞产生抗肿瘤反应[6]；转化生长因子-β（transforming growth factor, TGF-β）可以调控TANs两种表型的相互转化[7]；IL-8通过诱导肿瘤细胞程序性死亡配体-1（programmed deathligand 1, PD-L1）表达，促进肿瘤细胞上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）进程，介导肿瘤免疫逃逸。免疫细胞因子通过激活不同信号通路对免疫细胞进行调节，诱导免疫细胞分化[8]。免疫细胞和细胞因子共同维持免疫微环境稳态，控制肿瘤的进展[9]。
1.2 肿瘤免疫微环境稳态失衡导致肿瘤进展
免疫微环境在肿瘤发生发展中起到十分重要的调节作用，肿瘤导致免疫微环境中各部分的数量、组成和功能发生改变，使得肿瘤免疫微环境失稳态，而免疫微环境失衡又促进了肿瘤逃逸免疫监控而进展。免疫失稳态主要表现在免疫细胞及细胞因子两个方面的失衡。
1.2.1 免疫细胞改变导致肿瘤免疫微环境失稳态
肿瘤免疫微环境失稳态，最主要的原因是免疫细胞发生改变。其中最典型的表现有以下三种：第一是免疫T细胞亚群比例失调，较突出的有Th17/Treg[10]和Th1/Th2[11]两个亚群的比例失调，使得效应T细胞不能发挥对肿瘤细胞的监视作用，导致免疫抑制[12-13]。第二是TAMs和TANs的结构改变，表现为TAMs中M1向M2的转化[14]，TANs中N1向N2的转化[15]，使得TAMs和TANs原本正常吞噬、控制肿瘤细胞的功能消失[16]，转变为具有促进肿瘤生长及转移功能的细胞，导致肿瘤进展[17]。第三是免疫细胞表面抗原的改变导致免疫微环境失衡。各类免疫细胞表面的程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein-1, PD-1）的过表达，导致效应T细胞不能识别肿瘤抗原，促进肿瘤生长转移[18]。
1.2.2 免疫细胞因子改变导致肿瘤免疫微环境失稳态
肿瘤微环境中存在众多由免疫细胞或肿瘤细胞分泌的免疫细胞因子，也起着调节肿瘤免疫微环境的作用。比如TGF-β的数量变化诱导TANs两种表型互相转化[17]；当IFN-γ数量减少时导致Th1抑制Th2的作用减弱，出现Th1/Th2失衡[19]；IL-8通过诱导肿瘤细胞PD-L1表达，介导PD-L1/ PD-1通路促肿瘤增殖[20]。各类免疫细胞因子出现异常变化时，导致肿瘤免疫微环境失稳态，促进肿瘤进展。
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图 1 肿瘤免疫微环境基本组成及其功能Figure 1 Basic components of the tumor immune microenvironment and their functions除此之外，还有很多免疫因素导致了免疫微环境失稳态，诱导肿瘤进展，如骨髓来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的过度表达[13]，成熟DCs的减少[21]，补体的激活路径异常[22]等。
1.3 调整肿瘤免疫微环境以治疗肿瘤
基于以上对免疫微环境调控肿瘤发生发展的研究基础，临床中存在众多肿瘤免疫治疗方式，并且取得了比较好的治疗效果。比如调节免疫细胞的疗法：如靶向细胞毒性T淋巴细胞相关分子-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）、PD-1及PD-L1的免疫检查点抑制剂药物的使用、嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell therapy, CAR-T）、工程T细胞受体治疗（T cell receptor-engineered T cell, TCR-T）；NK细胞疗法、γδT细胞疗法等[23-24]，都是通过调整肿瘤免疫细胞，维持肿瘤免疫微环境再平衡；除此之外，还有调节免疫细胞因子的非特异性免疫治疗：通过使用细胞因子（如IL-2、INF）等提高机体免疫应答能力，但其不具有抗原性，不能提高免疫细胞识别能力，因此使用时具有一定限制[25]。
2 免疫微环境稳态失衡与中医肿瘤病机认识密切相关
现代医学对免疫微环境稳态的认识及其在肿瘤发生发展过程中的作用，和中医对于肿瘤的病因病机及其证候演变认识是密切相关的[26]。中医学认为，正常状态下，人体处于气、血、阴、阳的平衡状态，一旦被打破则会出现各种各样的病理状态，表现出气虚、阳虚、阴虚、湿热、瘀血、气郁等偏颇状态，导致肿瘤进展[27]。中医现代研究发现，此类偏颇状态和肿瘤免疫微环境失衡密切相关。
2.1 中医肿瘤气虚证与免疫微环境失衡的关系
气虚证是诸多肿瘤发生发展过程中最常见的一种证型。中医学认为“正气存在，邪不可干”，正气不足，则产生各种病变。且肿瘤手术及放化疗都会对人体正气产生损害，因此气虚证在临床中表现最明显，且临床中医药治疗效果较明显。已有众多研究证明中医气虚证和免疫微环境失衡密切相关。
庄晓丹等[28]发现在晚期胃癌患者中，属于中医脾气虚[29]证型的患者出现Th17/Treg比例失衡，提示免疫力下降，诱导肿瘤进展。王勤莎[30]研究发现脾气虚型肠癌小鼠脾脏中Th17/Treg的比值下降，小鼠脾脏中CD4+T细胞和Th17细胞占比均下降，Treg细胞占比上升。王培屹等[31]研究发现，中医肺气虚证的肿瘤患者中，Th17/Treg失衡，导致Treg增加，使肿瘤免疫抑制作用增强，诱导肿瘤生长。杨卫萍等[32]的临床研究发现胃癌术后患者中，辨证为中医脾胃气虚型的患者出现Th17/Treg细胞因子比例失衡，提示患者免疫功能下降。刘静雯等[33]发现气虚证的大肠癌小鼠肿瘤组织中M2-TAMs分群比显著升高，提示中医失衡状态可以表现为M1-TAMs向M2-TAMs转化。上述诸多研究表明，中医辨证为气虚证的肿瘤患者大多会表现出免疫微环境的失衡状态，其具体表现多样，但都体现出机体由免疫监控向免疫乏力的转化特征，导致肿瘤发展。
2.2 中医肿瘤阳虚证和免疫微环境失衡的研究
气虚证进一步发展，则会导致人体阳气不足。中医认为，阳气是人体抵御外邪的最重要的形式之一，阳虚证也是人体失衡状态的重要表现。众多研究也表明中医阳虚证会导致肿瘤免疫微环境失衡。
王梦然等[34]发现阳虚证肿瘤患者的肿瘤细胞可能通JAK3-STAT6信号通路活化巨噬细胞，同时STAT6和PPAR-γ配合可调控多种M2型巨噬细胞特征性的基因，建立JAK3/STAT6/PPAR-γ途径，诱导M1向M2转化，从而导致免疫微环境的失衡，促使肿瘤进展。李磊等[35]的临床研究发现肺肾阳虚型[36]患者TGF-β分泌过多，诱导TANs中N1和N2的分化，抑制肿瘤免疫反应，形成肿瘤免疫微环境的失衡。
2.3 中医肿瘤湿热证与免疫微环境失衡的关系
肿瘤患者患病日久，损耗正气，痰、瘀、水等病理产物形成而无力运化，日久郁而化热，形成湿热证。而湿热既是肿瘤发生的致病因素，又是肿瘤发展的病理产物，因此在临床中，肿瘤湿热证患者亦是常见证型。同样，大量研究发现中医湿热证也会导致肿瘤免疫微环境失衡。
张玉丽等[37]发现肠道菌群失衡是导致结直肠癌患者Th17和Treg比例失衡的重要影响因素，而在中医学中认为肠道菌群失衡所表现出的腹泻、纳差、舌苔厚腻等为湿热证表现[38]。王海英[39]实验发现辨证为湿热证的结肠癌小鼠Treg细胞出现向肿瘤局部迁移的改变，且肿瘤组织中VEGF-C及MMP-9蛋白表达明显升高，提示湿热证导致肿瘤免疫微环境明显变化。陈文捷等[40]的临床试验发现结直肠癌术后患者易成湿热证，同时此类患者细胞免疫功能下降，其中，CD4+和CD4+/CD8+水平均明显下降，影响Th17/Treg比例平衡，导致免疫微环境失衡。
2.4 中医肿瘤热毒证和免疫微环境失衡的研究
热毒证是肿瘤患者最常出现的邪实证型表现。在肿瘤治疗和肿瘤进展过程中，正邪相争，邪热郁闭不能发散，留而为毒，从而出现程度不同、持续时间不等的邪热毒邪炽盛的临床表现。研究发现肿瘤免疫微环境失衡和中医热毒证之间存在着紧密的关联。
Song等[41]研究发现在肝硬化-肝癌患者中，CAFs诱导炎性反应发生[42]，形成CLCF1-CXCL6/TGF-β轴，调节TANs向N2表型极化，诱导肝癌不良预后。中医认为炎性反应状态属于热毒郁结[43]，由“炎-癌转化”导致毒瘀互结，癌毒形成[44]。谭佳妮等[45]通过实验发现热毒证结肠癌小鼠表现出明显的Treg细胞分化改变，同时肿瘤组织中Foxp3蛋白表达升高，直接抑制效应T细胞的细胞毒性，抑制机体免疫效应作用。周仲瑛教授认为肿瘤患者的上皮间质转化是其痰瘀热毒证型的具体表现之一，研究发现肺癌细胞出现上皮间充质转化，其机制可能与Wnt/β-catenin通路被激活，诱导VEGF-C和MMP-9升高有关，从而诱导免疫微环境失衡[46]。
3 “以平为期”的中医治疗可以维持免疫微环境稳态
中医治疗肿瘤遵循“以平为期”的治疗原则，与现代医学所论述的免疫平衡理论高度吻合。此外，“以平为期”的治疗原则在临床治疗中通过维持肿瘤免疫微环境平衡，往往也可以取得很好的临床疗效。其作用机制可能是通过调整肿瘤气虚、阳虚、湿热、热毒的失衡状态，以维持肿瘤免疫微环境稳态。
3.1 益气药与肿瘤免疫微环境的关系
益气药是肿瘤气虚证患者临床最常用的一种药物，常用有人参、黄芪、山药等。除却药物本身所具有的抗肿瘤活性研究之外，关于益气药与免疫功能的研究很多，均从不同角度证明了益气药对气虚状态改善是通过维持肿瘤免疫微环境平衡来实现的。
如王璇[47]发现人参、黄芪等益气类中药，可以调节TNF-α、IL-6的表达，逆转Treg细胞和Th17细胞的比例失衡，提高机体免疫力。张欣悦等[48]发现加味四君子汤可能通过下调巨噬细胞CD68和CD206的表达，抑制TAMs向M2型极化，以抑制肿瘤发展，减缓大肠癌移植瘤生长。孙雯雯等[49]发现山药提取物联合DC-CIK细胞疗法可以下调结肠癌HT29干细胞荷瘤裸鼠PI3K/Akt通路中的关键基因的mRNA，提高CD3+、CD8+以及CD56+水平，增强抗肿瘤作用。
3.2 温阳药与肿瘤免疫微环境的相关性研究
“阳化气，阴成形”，阳气充足则人体实邪积聚得以运化，免疫力增强为其表现之一；阳气不足，阴寒之气凝聚，易形成肿瘤积聚，也会表现为免疫力低下。中医认为阳气是人体抵御外邪最重要的保证，阳气充足，则邪不可干。研究证明温阳药对肿瘤患者阳虚状态改善与调节肿瘤免疫微环境有关。
李洪霖等[50]发现温阳散结汤通过NF-κB通路调控肿瘤相关巨噬细胞，抑制IL-13诱导的F4/80+CD206+的阳性细胞比例和CD206蛋白的表达，下调了部分基因的mRNA表达，抑制TAMs向M2转化，从而抑制Lewis肺癌细胞侵袭和迁移。薛鹏[51]临床使用益气温阳方改善患者围化疗期免疫调节作用，发现益气温阳方可以明显减轻VEGF和IL-4等各类免疫细胞因子数值，抑制肿瘤发展。
3.3 利湿药和肿瘤免疫微环境的研究结果
利湿药通过去除患者体内痰、热等病理产物以达到治疗目的，以减轻患者疾病负担，控制肿瘤进展，也是临床常用药物。常见利湿药包括黄芩、黄连、黄柏、茯苓、猪苓等。研究证明，有大量研究证实了这些药物本身具有一定控制肿瘤细胞增殖的作用[52]，近年来，也有大量研究证实利湿药可以通过肿瘤免疫微环境的再平衡实现对肿瘤的控制。
刘滨等[53]发现黄芩汤抑制肿瘤小鼠促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A的表达，提高抑炎因子IL-4、IL-10、TGF-β的表达，调节Th17/Treg细胞免疫平衡。张舒慧[54]发现黄连素通过JAK/STAT3-CD309-PD-L1调节机制，缓解由阿霉素耐药导致的TANs向N2持续分化的过程，使其向N1转化。这些均是化湿药调整肿瘤免疫微环境的证据。
3.4 清热药与肿瘤免疫微环境的相关性
中医认为，“热者寒之”，对于热毒证的患者，临床上要注重清热解毒。清热药主要有虎杖、大黄、金银花、板蓝根等。研究证明，这些药物大多具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，同时也具有调节肿瘤免疫微环境的作用。
掌琳慧等[55]发现养阴清热方通过下调JAK/STAT信号通路，调节特征性转录因子Foxp3/RORγt的表达，作用于Treg/Th17免疫平衡。刘平等[56]发现扶正祛毒汤对大肠癌患者免疫功能具有影响，可以促进TNF-α、IL-1β等炎性因子释放，提高热休克蛋白（heat shock protein，HSP）水平，使其多种抗原肽结合，激活CTL，刺激免疫细胞抗肿瘤作用。
4 讨论
中医药治疗恶性肿瘤的主要宗旨是“谨察阴阳所在而调之，以平为期”，使患者从气虚证、阳虚证、湿热证、热毒证等偏颇证型，恢复到正邪、阴阳、气血相互平衡的稳定状态，并达到抗肿瘤的治疗目的。近年来肿瘤免疫治疗取得了巨大的进展，其基本的作用机制在于调节了肿瘤免疫微环境中的免疫抑制状态，而中医药“以平为期”的理论和调节肿瘤微环境的免疫平衡间具有密切联系。
肿瘤免疫微环境中免疫细胞和免疫细胞因子存在着“免疫偏颇”，即免疫失衡状态。具体表现为Th17/Treg和Th1/Th2两个亚群的比例失调；TAMs和TANs由1型向2型转化的结构失调；以及免疫细胞表面抗原的改变导致免疫逃逸等体现为免疫微环境失稳态的表现等。这些免疫微环境的不平衡状态变化可以理解为中医学阴阳失衡的微观表现。而本文所提供的证据表明，基于“以平为期”理论的中医证候、治法、方药均能在肿瘤免疫微环境的细胞因子、免疫细胞、信号通路等层面得到解释和体现，具体可以概括为：中医肿瘤状态的各种证候均具有免疫微环境紊乱的体现；而针对证候的中医药治疗可以在一定程度上发挥调整免疫失衡状态及重塑免疫微环境的作用。因此，中医“以平为期”的理论同样适合对肿瘤免疫微环境认识和调节。那么如何在“以平为期”观点的指导下，进一步开展中医肿瘤理法方药的现代生物学解析研究，以及中医药如何通过调整肿瘤免疫微环境发挥中医“谨察阴阳所在而调之，以平为期”的优势作用，可能是中医肿瘤病症方药原理研究的可能突破途径之一。
总之，“以平为期”是中医治疗肿瘤的指导理论，在此理论指导下分析中医阴阳失衡，正邪偏颇，气血失和与免疫微环境失稳态之间的联系；以中医“以平为期”的思想为“道”，以现代医学研究方法为“术”，思考在“以平为期”的理论观点下中医药和免疫治疗更有效的结合方式，是我们为中医药调控肿瘤免疫微环境提供新证据、新思路的有效途径。前期关于中医药调控肿瘤免疫微环境的研究偏于碎片化，单纯聚焦于某一免疫细胞或某一类中医证型，缺乏成系统、有规模、有深度的研究；除此之外，也未得出中医药可以调控肿瘤免疫微环境的整体结论。因此期待更多中医药学与免疫学相结合、临床与基础相结合的系统性研究，为更好地发挥中医药在肿瘤免疫微环境调控方面的临床疗效奠定基础。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：王润兮：提出思路，文章撰写杨舒涵、房立源：查阅文献王妍、谢伊、刘苏颖、方宇航：整理文献张英：总体统筹规划，论文审校 -
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