Prediction Model of Treatment Effect of Anlotinib on Extensive-stage Small Cell Lung Cancer Based on Combination of Disease and Syndrome Information
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摘要:目的
构建中医证素参与的安罗替尼治疗既往接受过多线化疗进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者预后的列线图预测模型。
方法回顾性分析至少经过2个周期安罗替尼治疗的127例ES-SCLC患者临床资料。采用Kaplan-Meier法分析各个因素与总生存时间的关系，通过Cox回归分析筛选患者预后的独立影响因素，应用R语言构建列线图预测模型，采用C-index指数对模型进行评估，并以校准曲线来验证模型的准确性。
结果K-M法单因素生存分析显示，年龄、PS评分、脑转移、气虚病性证素、阴虚病性证素、血瘀病性证素是安罗替尼治疗ES-SCLC的相关危险因素。多因素Cox回归分析显示，PS评分（HR=2.188, P=0.003）、脑转移（HR=1.891, P=0.016）、血瘀病性证素（HR=1.691, P=0.028）是独立的预后不良因素。基于这三个独立影响因素建立预测安罗替尼治疗ES-SCLC患者预后的列线图模型，预测风险接近实际风险，显示出较高吻合度。
结论以PS评分、血瘀病性证素、脑转移为独立因素建立的列线图模型可以预测安罗替尼二三线治疗ES-SCLC患者的预后。
Abstract:ObjectiveTo construct a nomogram prediction model for the treatment effect of anlotinib with the participation of traditional Chinese medicine syndrome elements on the patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) who previously received multiple lines of chemotherapy.
MethodsThe clinical data of 127 patients with ES-SCLC who received at least two cycles of anlotinib treatment were retrospectively studied. Kaplan-Meier method was used to analyze the relationship between each factor and the overall survival time. Cox regression analysis was applied to screen the independent influencing factors of the prognosis of patients with ES-SCLC. R language was employed to build a nomogram prediction model, C-index was used to evaluate the model, and calibration curve was adopted to verify the accuracy of the model.
ResultsAge, PS score, brain metastases, qi deficiency syndrome, yin deficiency syndrome, and blood stasis syndrome were related risk factors for ES-SCLC treated with anlotinib. PS score, brain metastasis, and blood stasis syndrome were independent prognostic factors. On the basis of these three independent influencing factors, a nomogram model was established to predict the prognosis of patients with ES-SCLC treated with anlotinib. The predicted risk was close to the actual risk, showing a high degree of coincidence.
ConclusionThe nomogram model established with PS score, blood stasis syndrome elements, and brain metastasis as independent factors can predict the prognosis of patients with ES-SCLC receiving second- and third-line treatment of anlotinib.
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0 引言
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞的恶性克隆增殖性疾病，表现为骨髓中大量恶性浆细胞的增殖和聚集，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致贫血、肾功能不全、骨质破坏等一系列临床症状[1]。进入本世纪以来，由于自体干细胞移植的开展和靶向药物如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）和免疫治疗（单克隆抗体、CAR-T以及CAR-NK等）的应用，MM治疗的效果出现前所未有的改观，有效率升高，生存期延长[2-3]。然而总体而言MM仍然是一种不能被治愈的疾病，大多数患者最终难逃复发的厄运，并且随着复发次数增多，瘤细胞的耐药性增强，最终复发而不治[4]。为此，有必要对MM的发病机制和治疗策略进行回顾和梳理，以进一步改进其治疗方法，最终达到治愈MM的目标。
1 骨髓免疫微环境对于MM发生、发展的重要性
MM主要生长在骨髓中的恶性肿瘤，复杂的骨髓瘤微环境中的细胞和非细胞组分对骨髓瘤细胞的生长与存活起到独特的维持作用，特别是骨髓微环境中的免疫细胞（包括T细胞、自然杀伤细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞、髓源抑制细胞等），不仅失去对恶性转化的骨髓瘤细胞的免疫监督和免疫杀伤作用，而且会在骨髓瘤细胞的影响下，发生功能失调，甚至促进和维系骨髓瘤生长和存活，诱导耐药的产生，导致疾病的反复复发[5-6]。
研究表明，在发展至活动期之前，MM都要经历意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（monoclonal gammopathies of undetermined significance, MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering MM, SMM）阶段[7-8]。尽管在MGUS和SMM中检测到的遗传损伤（如基因突变、染色体易位和拷贝数的改变等）与MM相似，但并非所有的MGUS和SMM都会发展为活动性MM。尤其是MGUS人群，每年只有大约1%发展为MM，大多数个体将终生保持这种意义未明的状态[9]。在MGUS向SMM和活动性MM的发展过程中，骨髓微环境中的免疫细胞的功能状态也会发生失调，如具有干性记忆性特征的T淋巴细胞耗尽以及具有衰老与耗竭特征的T淋巴细胞的积累，而且其程度随着病情进展而加重。耗竭T细胞的特点是效应功能丧失，抑制性受体表达增高，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变，难以有效发挥杀伤骨髓瘤细胞的效能。T细胞耗竭是患者免疫功能障碍的主要原因之一[10-12]。进一步研究显示，经过治疗达到完全缓解甚至是微小残留病阴性患者中，其骨髓中免疫细胞功能状态与患者的无进展生存密切相关。说明单凭克隆性浆细胞的内部因素（基因组的改变）不足以驱动MM的发生、发展。骨髓免疫微环境在MM的发生、发展中发挥着至关重要的作用[13]。
MM的发生、发展是一个多因素作用下的多步骤、复杂、动态的进化过程。具体而言，多克隆浆细胞在一些起始性的突变（如IgH易位、13q-、高二倍体等）驱动下，获得生长优势，成为单克隆的浆细胞。克隆性浆细胞为了获得更强的增殖和生存能力，一方面必须适应骨髓的微环境，发生新的遗传学和表观遗传学变化，使细胞内部增殖信号激活，凋亡信号受到抑制，并在营养竞争、免疫逃逸方面相对于正常细胞有显著的优势；另一方面瘤细胞要对骨髓微环境进行改造，使其有利于自身的生长[14-16]。瘤细胞和免疫细胞的相互作用及其生物学特性的改变都是动态变化的。骨髓瘤细胞可以表达许多能够与免疫细胞相互作用的分子，例如在骨髓瘤细胞基因组中检测到的激活诱导的胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID），其表达水平可以受到树突状细胞核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL）的调控，提示基因组的不稳定性与MM肿瘤微环境之间可以发生直接的相互作用[17]。此外，MGUS和MM细胞还可以表达钙连蛋白、钙网蛋白以及PD-L1分子，以抑制免疫细胞的功能[18]。
免疫系统对于早期肿瘤的免疫监督可以分为三个阶段，即消灭、平衡和逃逸，简称3E[19]。在Vk*MYC小鼠骨髓瘤模型中，T细胞和NK细胞可以通过CD226作用于肿瘤细胞，产生穿孔素和γ干扰素以杀伤骨髓瘤细胞，发挥免疫监督的功能[20]。也有学者报道对MM患者进行同基因造血干细胞移植时，加用免疫检查点分子TIGIT抗体可以防止CD8+T细胞的耗竭，延迟病情复发[21]。研究表明，不仅MM患者体内存在瘤细胞特异性的细胞毒性T淋巴细胞和特异性抗体，而且处于MGUS阶段的克隆性浆细胞可以被免疫细胞所识别并激活免疫细胞，这些个体体内可以检测到MGUS特异性的CD4+和CD8+淋巴细胞介导的免疫反应[22]。但随着MM的发展进程，干样记忆性T细胞的消耗并逐渐衰老与耗竭，这些免疫反应似乎不能完全遏制肿瘤的蔓延。MM患者的骨髓NK细胞激活型受体NKG2D、NCR3和CD244的表达降低，而PD-1表达增高，提示这些分子参与了MM的免疫逃逸，也可能是MM免疫治疗的潜在靶点[17]。
2 对靶向骨髓免疫微环境治疗MM的策略思考
越来越多的证据表明，MM的发展进程取决于瘤细胞的进化及其生长的生态系统，其中免疫微环境所扮演的角色日益受到重视。治疗MM，不仅要瞄准骨髓瘤细胞本身，还应该关注骨髓瘤赖以生存的免疫微环境。在当下的靶向和免疫治疗时代，MM的治疗有效率不断提高，缓解深度越来越深，此时更应关注如何调动机体的免疫监督功能，使MM达到长期、持续的缓解，乃至治愈[23]。
近年来，不少新型治疗产品在MM的治疗领域取得令人瞩目的效果。这些新型产品往往在杀灭骨髓瘤细胞的同时，对免疫功能也有强大的调控作用。例如，抗CD38单克隆抗体不仅可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity, CDC）杀伤骨髓瘤细胞，还可以中和CD38的胞外酶活性，减少免疫抑制介质腺苷的产生，同时对表达CD38的免疫抑制细胞也有清除作用[24]。抗CS-1单克隆抗体在杀灭骨髓瘤细胞的同时，还可以与NK细胞表面CS-1结合并激活NK细胞，使之发挥更强大的ADCC效应[25]。刚刚获批或正在研发CAR-T、CAR-NK和双特异性抗体（Bi-specific antibody, BiTEs）药物则是采用基因工程手段来重新激发免疫系统，达到消灭骨髓瘤细胞的目的[26]。
目前的免疫治疗仍然不能根治MM。在研发免疫治疗策略时，以下几点应该引起关注：首先，从理论上讲，实施免疫治疗应该是在疾病的早期开展，因为在疾病早期免疫系统功能处于相对正常状态，能够最大程度地发挥免疫监督功能。在此阶段，倘能通过应用疫苗阻止MGUS向MM的进展，将会达到事半功倍的效果[27]；其次，应注意纠正免疫功能的失调。大量研究显示，MM微环境中的免疫细胞处于衰老、耗竭或失能状态，不能有效发挥杀伤骨髓瘤细胞的效能。为此，人们尝试应用靶向PD-1/PD-L1以及其他的免疫检查点如LAG3、TIGIT的抑制剂MM治疗，然而相关临床试验的结果并不理想[28]。提示我们需要寻找新的靶点或探索新的治疗策略，如将免疫检查点抑制剂与其他抗骨髓瘤治疗药物进行联合运用；第三，在接受免疫治疗的机体内，残存的肿瘤细胞也会不断进化，导致对免疫治疗产生耐受。例如，接受抗CD38单抗治疗后复发的患者体内骨髓瘤细胞CD38的表达会明显下调[29]。接受BCMA-CAR-T细胞治疗后复发的患者其瘤细胞BCMA的表达也会显著减少[30]。为此，可在深入研究骨髓瘤细胞靶抗原表达调控的基础之上，采用一些小分子化合物使MM丢失的抗原重新表达，逆转其对免疫治疗的耐受性或恢复其敏感度；最后，深入开展骨髓瘤细胞与免疫微环境相互作用的基础研究。骨髓瘤细胞克隆内的异质性导致其抑制免疫细胞的机制可能有所不同，对免疫细胞功能的影响也会有差异[31-32]。当前各种组学技术在阐明骨髓瘤细胞与免疫细胞的相互作用机制方面有着独特的优势。只有充分阐明免疫微环境的生物学特性，才能有针对性地纠正免疫功能异常，使MM获得长期、持续的缓解乃至治愈。
3 总结
多发性骨髓瘤治疗研究发展至今已经取得不少里程碑式的进展，但仍未能实现治愈性目标。患者反复复发的根本原因在于肿瘤细胞与微环境之间发生动态相互作用，使机体免疫系统失去了对肿瘤识别和杀伤的能力。目前，骨髓瘤治疗的焦点已不仅仅局限于针对肿瘤细胞本身，更多的研究聚焦于重塑个体的抗肿瘤免疫，达到免疫正常化。
道阻且长，行将终至。相信随着人们对MM及其免疫微环境相互作用研究的不断深入，MM免疫治疗效果一定会有进一步提升，治愈MM的目标终将能够实现。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：吴 琼：实验实施及论文撰写马军燕：分析、解释数据、撰写文章董量、李春阳：采集、分析、解释数据及技术和材料支持王志武：审阅和指导文章 -
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图 1 127例广泛期SCLC患者预后的多因素分析结果
Figure 1 Multivariate prognostic analysis of 127 patients with ES-SCLC
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图 2 经安罗替尼治疗后广泛期SCLC患者预后的列线图预测模型
Figure 2 Prognosis prediction model of patients with ES-SCLC after anlotinib therapy
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图 3 预测6个月、9个月生存概率的校准曲线图
Figure 3 Calibration curves predicting 6- and 9-month survival probabilities
表 2 127例广泛期SCLC患者的中医证素情况
Table 2 Distribution of traditional Chinese medicine syndrome elements in 127 patients with ES-SCLC
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表 4 127例广泛期SCLC患者预后的单因素分析结果
Table 4 Univariate analysis of prognosis of 127 patients with ES-SCLC
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[1] Poirier JT, George J, Owonikoko TK, et al. New approaches to SCLC therapy: from the laboratory to the clinic[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(4): 520-540. doi: 10.1016/j.jtho.2020.01.016
[2] Dingemans A-M C, Früh M, Ardizzoni A, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2021, 32(7): 839-853. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.207
[3] Gözel S, Sumbul A, Sedef AM, et al. Influence of Creatinine Clearance on Survival Parameters in Small Cell Lung Cancer Treated with Cisplatin-Based Chemotherapy Regimen: Topic: Drug Treatment Alone and in Combination with Radiotherapy[J]. J Thoracic Oncol, 2017, 12(1): s701-s702. doi: 10.1016/j.jtho.2016.11.921
[4] Li D, Wei G, Li L, et al. Bronchopleural fistula in squamous cell lung cancer following anlotinib treatment: A case report[J]. Mol Clin Oncol, 2019, 11(6): 595-598. http://www.xueshufan.com/publication/2981329240
[5] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会. 盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10): 807-816. Oncologist Branch of Chinese Medical Doctor Association, Expert Committee of Vascular Targeted Therapy of Chinese Society of Clinical Oncology, Professional Committee of Targeted Therapy of Cancer of Chinese Anti-Cancer Association. Chinese expert consensus on the treatment of advanced lung cancer by antirotinib hydrochloride (2020 edition)[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2020, 42(10): 807-816.
[6] Zhang Y, Jia B, Li J, et al. Anlotinib in treatment of an elderly patient with recurrent advanced SCLC[J]. Tumori, 2020, 106(6): NP36-NP40. doi: 10.1177/0300891619900673
[7] 张国伟, 程瑞瑞, 牛媛媛, 等. 安罗替尼单药治疗89例老年广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性分析[J]. 肿瘤学杂志, 2022, 28(6): 479-484. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XHON202206007.htm Zhang GW, Cheng RR, Niu YY, et al. Efficacy and Safety of antirotinib in the treatment of 89 elderly patients with extensive small cell lung cancer[J]. Zhong Liu Xue Za Zhi, 2002, 28(6): 479-484. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XHON202206007.htm
[8] 王静怡, 董量, 付浩宇, 等. 安罗替尼二三线治疗的广泛期小细胞肺癌患者预后分析[J]. 中国临床医生杂志, 2021, 49(1): 38-41. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZLYS202101012.htm Wang JY, Dong L, Fu HY, et al. Prognosis analysis of patients with extensive small cell lung cancer treated with second or third line antirotinib[J]. Zhongguo Lin Chuang Yi Sheng Za Zhi, 2021, 49(1): 38-41. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZLYS202101012.htm
[9] 卢美君, 赵燕仪, 康马飞. 影响安罗替尼临床疗效和预后的多因素分析[J]. 现代肿瘤医学, 2022, 30(10): 1831-1835. doi: 10.3969/j.issn.1672-4992.2022.10.023 Lu MJ, Zhao YY, Kang MF. Analysis of the factors influencing the clinical efficacy and prognosis of androtinib[J]. Xian Dai Zhong Liu Yi Xue, 2022, 30(10): 1831-1835. doi: 10.3969/j.issn.1672-4992.2022.10.023
[10] Li H, Liu Y, Liu X, et al. A novel multi-target tyrosine kinase inhibitor anlotinib combined with irinotecan has in-vitro anti-tumor activity against human small-cell lung cancer[J]. Anti-Cancer Drugs, 2020, 31(10): 1057-1064. doi: 10.1097/CAD.0000000000000969
[11] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肺癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中国合理用药探索, 2022, 19(9): 1-28. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZYYS202209001.htm National Health Commission of the People's Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of primary lung cancer (2022 edition)[J]. Zhongguo He Li Yong Yao Tan Suo, 2022, 19(9): 1-28. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZYYS202209001.htm
[12] 朱文锋. 证素辨证学[M]. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2008: 88-90. Zhu WF. Syndrome element Differentiation[M]. 1st Ed. Beijing: People's Medical Publishing House, 2008: 88-90.
[13] 王蓉, 申洹浣, 谢书阳, 等. 不同年龄组小细胞肺癌的临床特征与预后影响因素分析[J]. 中国医院统计, 2022, 29(4): 246-252, 256. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JTYY202204002.htm Wang R, Shen HH, Xie SY, et al. Analysis of clinical features and prognostic factors of small cell lung cancer in different age groups[J]. Zhongguo Yi Yuan Tong Ji, 2022, 29(4): 246-252, 256. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JTYY202204002.htm
[14] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则(试行)[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2002: 216-224. Ministry of Health of the People's Republic of China. Guidelines for clinical research of New Chinese Medicine (Trial)[M]. Beijing: China Medical Science and Technology Press, 2002: 216-224.
[15] 王晶, 李凯. 小细胞肺癌治疗中的抗血管生成药物研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(8): 624-628. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ202101012.htm Wang J, Li K. Research progress of anti-angiogenic drugs in the treatment of small cell lung cancer[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2020, 42(8): 624-628. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ202101012.htm
[16] Montanino A, Manzo A, Carillio G, et al. Angiogenesis inhibitors in small cell lung cancer[J]. Front Oncol, 2021, 11: 655316.
[17] Xu Q, Gu J, Lv Y, et al. Angiogenesis for tumor vascular normalization of Endostar on hepatoma 22 tumor-bearing mice is involved in the immune response[J]. Oncol Lett, 2018, 15(3): 3437-3446. doi: 10.3892/ol.2018.7734/download
[18] Rodríguez-Remírez M, del Puerto-Nevado L, Fernández-Aceñero MJ, et al. Targeting galectin-1 by aflibercept strongly enhances its antitumor effect in neuroendocrine carcinomas[J]. Neuroendocrinology, 2021, 111(1-2): 146-157. http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31991407/
[19] Gao X, Peng L, Zhang L, et al. Real-world efficacy and safety of anlotinib as third- or further-line treatment in refractory small cell lung cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2022, 148(10): 2661-2671. doi: 10.1007/s00432-021-03848-4
[20] 肖琳, 王志武, 宣立功, 等. 晚期非小细胞肺癌安罗替尼治疗后中医证型与近期疗效相关性因素的分析[J]. 辽宁中医杂志, 2022, 49(9): 74-78. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LNZY202209021.htm Xiao L, Wang ZW, Xuan LG, et al. Analysis of correlation factors between TCM syndrome type and short-term curative effect after treatment of advanced non-small cell lung cancer with antirotinib[J]. Liaoning Zhong Yi Za Zhi, 2022, 49(9): 74-78. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LNZY202209021.htm
[21] 周卫东, 袁庆, 艾瑛, 等. 不同中医证型肺鳞癌患者的化疗疗效及其中医干预疗效[J]. 实用医学杂志, 2020, 36(5): 677-681. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYYZ202005028.htm Zhou WD, Yuan Q, Ai Y, et al. Therapeutic effect of chemotherapy and TCM intervention in patients with lung squamous cell carcinoma with different TCM syndroms[J]. Shi Yong Yi Xue Za Zhi, 2020, 36(5): 677-681. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYYZ202005028.htm
[22] 芦希艳, 姚家久, 赵宁侠. 中医辨证辅助化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效及对患者免疫功能和预后的影响[J]. 癌症进展, 2022, 20(8): 797-799, 804. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-AZJZ202208005.htm Lu XY, Yao JJ, Zhao NX. Clinical efficacy of TCM syndrome differentiation and adjuvant chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Ai Zheng Jin Zhan, 2002, 20(8): 797-799, 804. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-AZJZ202208005.htm
[23] Chen T, Tang M, Xu X, et al. Inflammation-based prognostic scoring system for predicting the prognosis of advanced small cell lung cancer patients receiving anlotinib monotherapy[J]. J Clin Lab Anal, 2022, 36(12): e24772.
[24] Wu D, Nie J, Hu W, et al. A phaseⅡ study of anlotinib in 45 patients with relapsed small cell lung cancer[J]. Int J Cancer, 2020, 147(12): 3453-3460. http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32557583/
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