0   引言

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性脑肿瘤，占原发性恶性脑肿瘤的80%^[1]。2016版中枢神经系统肿瘤WHO分类将异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase,  IDH）和1p19q等基因检测纳入弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的诊断标准，而2021年WHO更新了中枢神经系统肿瘤分类，将成人弥漫性胶质瘤分为星形细胞瘤-IDH突变型、少突胶质细胞瘤-IDH突变伴1p19q联合缺失型及胶质母细胞瘤-IDH野生型，并提出了组织学和分子病理学的整合诊断理念。目前胶质瘤分子病理学研究主要依赖于病理活检或手术病理，但部分患者无法手术或拒绝有创方法。弥散加权成像（diffusion weighted imaging,  DWI）是MRI常用的功能性成像技术，通过定量检测肿瘤组织内水分子的自由扩散信息，反映肿瘤异质性和细胞增殖状况等。表观弥散系数（apparent diffusion coefficient,   ADC）是DWI的定量参数，能够客观反映胶质瘤的细胞增殖、细胞外间隙等病理学特征，从而有望应用于无创性评价胶质瘤的分子病理学信息，进而指导临床治疗并预测患者预后。研究^[2-4]表明DWIADC值与胶质瘤基因型（IDH/1p19q）间存在相关性、且与胶质瘤的预后相关，然而有关DWI与Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤基因型间的相关性研究较少。本研究旨在观察ADC值与Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤基因型（IDH-1、1p19q）间的相关性，探讨ADC值在无创性预测胶质瘤分子分型中的临床价值，从而为ADC辅助制定治疗方案、预测患者预后提供依据。

1   资料与方法

1.1   研究对象

收集2013年3月—2020年12月在兰州大学第二医院就诊且临床资料完整的69例胶质瘤患者的临床资料。其中男34例、女35例，年龄18~72岁（42.24±14.73）岁；WHOⅡ级胶质瘤33例，WHO Ⅲ级胶质瘤36例。分子病理学检测：IDH-1基因检测48例（WHOⅡ级22例、Ⅲ级26例）、1p19q基因检测27例（WHOⅡ级13例、Ⅲ级14例）。所有患者术前均行常规MRI、DWI、FLAIR及MR增强检查。该研究中胶质瘤的诊断标准基于2007版和2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类。本研究获得兰州大学第二医院医学伦理委员会批准（编号：2022A-497）。

1.2   MR设备与扫描方法

采用Siemens 3.0 T Verio MR扫描仪。所有患者术前均行常规T1WI、T2WI、FLAIR序列及DWI序列扫描，MRI平扫后行增强扫描。扫描序列及参数：（1）GRE T1WITR550 ms，TE 11 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，视野（FOV）260 mm×260 mm，矩阵256×256；（2）TSE T2WITR2200 ms，TE 96 ms，回波时间10 ms，回波链长度8，激励次数2；（3）DWI（SE序列）TR4500 ms，TE 98 ms，层厚5.0 mm，层距1.5 mm，矩阵256×256，b=0、1000 s/mm²；（4）FLAIR TR 9000 ms，TE 110.0 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm；（5）MR增强扫描：经肘静脉团注钆喷葡胺注射液（Gd-DTPA），剂量0.1 mmol/kg、流速3 ml/s。

1.3   DWI数据测量与分析

1.3.1   ROI的界定

肿瘤实性部分或正常脑白质区勾画ROI区，避开肿瘤囊变、坏死、出血及水肿等区域；ROI面积取10~20 mm²。

1.3.2   ADC值的测量

在ST-PACS医学图像工作站（北京思创贯宇科技开发有限公司）上选取肿瘤最大层面相邻的三个层面，利用自由形标记工具在ADC图上手工绘制ROI，在b=1 000s/mm²下测量平均ADC值（ADC_mean）、最小ADC值（ADC_min），每个层面测量3次，并计算平均值。相对ADC值（rADC）=瘤体区ADC值/对侧脑白质ADC值，见图 1。

图  1  少突胶质细胞瘤（WHOⅢ级；IDH-1突变/1p19q共缺失）MRI和病理学表现

Figure  1  MRI and pathological manifestations of oligodendrocytoma (WHO gradeⅢ) with IDH-1 mutation/1p19q co-deletion

A, B: the lesions in the right temporal-parietal lobe showed heterogeneous low signal and high signal on T1WI and T2WI, respectively; C, D: DWI presented as an inhomogeneous equal-slightly higher signal (mild diffusion restricted) (C) and ADC map showed an inhomogeneous low-slightly higher signal (D); E: the measurement method of ADC value to select three ROI (10-20 mm²) in lesions and take their average values as well as select the contralateral normal brain white matter to calculate rADC; F: tumor cells were arranged in diffuse pieces, the nucleus with obvious atypia was large, and numerous necrotic regions were found in the lesions (HE ×200).

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1.4   统计学方法

采用SPSS23.0统计学软件进行统计分析。计量资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用卡方检验。胶质瘤ADC值/rADC值与IDH-1/1p19q的相关性采用卡方检验及独立样本t检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve, ROC）评价ADC值（ADC_mean、ADC_min、rADC_mean、rADC_min）对胶质瘤基因型的诊断性能。利用统计软件获得ROC曲线下面积（AUC），AUC值越接近1提示诊断效能越好，并分别计算敏感度、特异性等；采用Medcalc统计软件分析ADC参数值间诊断效能的差异性。P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

IDH-1突变组ADC_mean、ADC_min、rADC_mean、rADC_min值均显著高于IDH-1野生组（P < 0.05），而1p19q共缺失与非共缺失间的ADC值差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

表  1  ADC值与IDH-1/1p19q基因型间的相关性

Table  1  Correlation between ADC values and IDH-1/1p19q genotype of glioma

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ROC曲线：ADC_mean、ADC_min、rADC_mean和rADC_min诊断胶质瘤IDH-1基因型的阈值及其敏感度、特异性、PPV、NPV及AUC见表 2、图 2，其中rADC_min诊断胶质瘤IDH-1基因型的效能最高。Medcalc软件分析显示ADC_mean、ADC_min、rADC_mean、rADC_min在诊断胶质瘤IDH-1基因型效能方面各组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

表  2  ADC值对胶质瘤IDH-1-mut和IDH-1-wt的诊断效能

Table  2  Diagnostic efficacy of ADC values in IDH-1-mut and IDH-1-wt gliomas

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图  2  ADC_mean、ADC_min、rADC_mean、rADC_min预测胶质瘤IDH-1基因型的ROC曲线图

Figure  2  ROC curve of ADC_mean, ADC_min, rADC_mean, and rADC_minvalues predicting IDH-1 genotypes of glioma

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表  3  ADC参数值对胶质瘤IDH-1基因型诊断效能的组间差异性

Table  3  Differences between diagnostic efficacy of DWI-ADC values in IDH-1 genotype of glioma

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3   讨论

最大程度地安全切除并辅以放疗、化疗为主的综合治疗是脑胶质瘤的标准治疗策略，而脑胶质瘤的WHO分级、分子分型影响其治疗决策和预后^[5]。WHOⅠ、Ⅱ级为低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG），Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）。HGG具有高度侵袭性，中位生存期仅14.6个月，而LGG中位生存期可达13.0年^[6]。少突胶质细胞瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的2%~5%、占胶质细胞瘤的5%~20%^[7]，其预后相对较好，WHOⅡ级少突胶质细胞瘤、少突星形胶质瘤的5年生存率分别为84%和68%，而Ⅲ级少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤的5年生存率仅为66%和32%^[8]。

IDH是细胞能量代谢过程中的重要限速酶，参与细胞代谢、表观遗传调节、氧化还原和DNA损伤修复，可分为IDH-1、IDH-2和IDH-3三个亚型。IDH突变可改变IDH酶的活性，导致胶质瘤细胞代谢和微观结构发生一系列改变，从而影响胶质瘤的治疗疗效和预后。IDH-1主要分布于细胞质和过氧化物酶体，而IDH-2主要分布于线粒体^[9]；IDH-1突变型HGG的预后显著好于IDH野生型，中位生存期分别为24个月和10个月^[10]。WHOⅡ级少突胶质细胞瘤lp/19q共缺失阳性率高达80%~90%，而WHOⅢ级阳性率为50%~70%，且1p19q共缺失型胶质瘤对烷化剂等化疗药物敏感^[11]。此外，IDH-1突变型和1p19q共缺失型Ⅱ级弥漫型胶质瘤预后好于IDH-1野生型，且IDH-1突变型和1p19q共缺失型少突胶质细胞瘤患者较IDH-1突变型和1p19q未缺失/单缺失型预后更好^[2]。另外，研究^[12-13]表明ADC值在预测脑胶质瘤基因型及预后方面具有重要的临床价值。因此，探讨预测Ⅱ /Ⅲ级胶质瘤IDH/1p19q基因型的常规DWI技术，有助于术前无创性评估胶质瘤IDH/1p19q基因型，进而辅助临床制定有效的治疗方案。

WHOⅡ级弥漫型胶质瘤DWI与基因型间的相关性研究^[2]证实低ADC值与IDH野生型独立相关，且IDH野生型胶质瘤伴低ADC_min时临床预后更差，提示IDH突变状况联合ADC值可以更准确预测Ⅱ级弥漫型胶质瘤的临床预后。标准临床DWI序列可评价胶质瘤IDH基因型和临床预后，如IDH野生型胶质瘤的rADC_mean显著低于IDH突变型，且不论WHO分级，低rADC_mean（< 1.08）的IDH突变型和野生型胶质瘤的预后显著差于高rADC_mean（> 1.08）的IDH突变型和野生型，而低rADC_mean的IDH突变型与野生型胶质瘤间的mOS无差异^[3]。另有研究^[4]显示基于标准临床DWI序列，肿瘤平均ADC值/正常脑白质ADC值联合形态学特征、年龄能够准确预测Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤的IDH突变状况。鉴于胶质瘤的异质性，肿瘤局部ADC值预测IDH突变状况可能有一定的局限性。研究^[13]证实肿瘤区域标准化ADC_mean在预测Ⅱ ~Ⅲ级实性胶质瘤IDH突变状况方面不劣于容积标准化ADC_mean，但就非实性胶质瘤而言，容积ADC值优于区域ADC值。因此，临床实践中ADC值测量中ROI的选择至关重要，可能影响ADC值预测胶质瘤基因型的准确性。

Park等^[14]证实IDH-1突变/1p/19q共缺失Ⅱ级胶质瘤较IDH-1突变/1p/19q非共缺失胶质瘤呈现出高-中ADC混杂模式，说明ADC值可以预测IDH-1突变低级别胶质瘤的1p/19q基因型。目前，有关ADC值在预测胶质瘤1p/19q基因型方面的价值存在争议^[14-16]。本研究显示1p19q共缺失型与1p19q单缺失或不缺失型胶质瘤的ADC值间差异无统计学意义，分析原因可能与肿瘤区水肿、新生血管生成及ADC值测量的兴趣区选择、肿瘤异质性等因素相关，该假设有待于临床研究证实。此外，本研究提示ADC值可以鉴别IDH-1突变型和IDH-1野生型胶质瘤，与文献^{[2, 13, 16]}报道一致。

近年来，ADC直方图分析和MR影像组学在胶质瘤基因型预测中的研究倍受关注，其能够较全面反映胶质瘤的异质性。刘丹等^[17]探讨了Ⅱ/Ⅲ级弥漫性胶质瘤的ADC直方图特征，结果显示IDH突变型胶质瘤ADC（75%、90%、95%，Max、范围、标准差及不均一性）显著低于IDH野生型，而IDH突变型胶质瘤ADC_min和峰度显著高于IDH野生型；IDH突变/1p19q未缺失型胶质瘤ADC（Mean，5%、10%、25%、50%、75%，众数）显著高于IDH突变/1p19q缺失型。此外，ADC不均一性鉴别IDH突变型和IDH野生型胶质瘤的效能最高，而众数鉴别IDH突变/1p19q未缺失型和IDH突变/1p19q缺失型胶质瘤的效能最高。同样，亦有研究^[15]证实低级别胶质瘤ADC值与IDH-1突变状态显著相关。另有学者评价了ADC直方图图像分割方式对Ⅱ/Ⅲ级弥漫型胶质瘤基因型分类的影响，结果表明ADC直方图有助于分类IDH野生型和突变型胶质瘤，尤其去除囊变/坏死时更有助于评价肿瘤异质性和分类IDH野生型胶质瘤，然而在预测1p19q基因型方面价值有限^[16]。多序列MRI整合影像组学能够预测胶质瘤IDH和1p/19q状况，如基于T1WI增强和ADC的影像组学预测IDH突变型胶质瘤的效能最佳，而T1WI增强影像组学预测1p/19q共缺失型胶质瘤的效能最佳^[18]。

本研究的主要局限性在于仅探讨了肿瘤局部，如胶质瘤最大层面的ADC值与IDH-1/1p19q基因型间的相关性。鉴于胶质瘤的异质性，肿瘤局部DWI（ADC值）特征可能并不能反映肿瘤整体弥散特征，进而影响ADC值预测胶质瘤基因型的价值。此外，本研究纳入的样本量较小亦可能影响结论的客观性。综上所述，常规临床DWI技术（ADC值）一定程度上可以预测WHOⅡ /Ⅲ级胶质瘤的IDH-1/1p19q突变状况，尽管ADC直方图分析、MR多模态影像组学可能更能有效预测IDH-1/1p19q基因型，然而ADC值不失为预测IDH- 1/1p19q基因型和预后的实用影像学生物标志物，值得临床推广。