0   引言

肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocar-cinoma, ECC）是指发生于肝外胆管包括左右肝管及汇合处、肝总管、胆总管的恶性肿瘤，是胆管癌所有分型中发生率最高的类型。美国癌症联合会（AJCC）将ECC分为肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma, pCCA）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma, dCCA），男性发病率略高于女性。pCCA是指位于左右肝管次级分支和胆囊管起源附近的肝总管之间的肿瘤，占CCA的50%~60%。dCCA则发生在远端胆管处，范围直至壶腹部但不包括，占CCA的30%~40%^[1-5]。ECC起病隐匿，恶性程度较高，预后差，即便进行根治性切除手术，pCCA和dCCA患者的5年生存率仍然较低，分别为20%~42%和16%~52%^[6-7]，高复发率和较差的预后提示ECC需要有效的辅助治疗。手术后以提高ECC生存率、无复发生存期等为目的的辅助治疗是临床重要的研究方向。本文就肝外胆管癌目前的辅助放化疗现状作系统性的回顾，探讨ECC术后辅助放化疗现有方式、具体方案以及临床初步研究进展，并讨论未来的治疗策略。

1   肝外胆管癌的辅助化疗

对于肝外胆管癌术后辅助化疗的疗效及方案目前仍缺乏共识，虽然根据ABC-02这项大型随机对照研究结果^[8]，吉西他滨联合顺铂是针对晚期胆管癌（biliary duct carcinoma, BTC）的标准一线化疗方案，但此方案应用于肝外胆管癌术后辅助化疗的疗效却存在争议。

1.1   以吉西他滨为基础的辅助化疗

很多回顾性研究对ECC术后的辅助治疗疗效进行了分析讨论，2013年的一项单中心回顾性研究共入组236例BTC术后患者^[9]，其中138例接受辅助化疗（AC），方案中包括吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶等，发现接受AC的患者的中位OS显著延长（21.6个月vs. 13.4个月，P=0.01），在高危患者（CA19-9高水平、淋巴结阳性、手术切缘阳性、分期较晚）中AC更具优势，但在ECC这一亚组分析中，两组在OS上并无明显差别，这可能与胆管癌较强的异质性有关。Morino等纳入了106例Ⅱ~Ⅳ期完成根治术的ECC患者^[10]，发现在AC组和非AC组之间，OS差异无统计学意义。在中位无复发生存期（RFS）和5年RFS率上，AC组甚至劣于非AC组，且因为并发症的发生，辅助化疗组经常停止用药，导致辅助化疗的实施率和完成率较低，使得辅助化疗作为标准治疗策略的证据可能不够充分。也有大型随机对照试验对其进行深入研究，2012年一项名为ESPAC-3的随机Ⅲ期临床研究^[11]，纳入了428例患者（297例为壶腹癌，96例为胆管癌，35例为其他肿瘤），其中观察组144例、143例给予亚叶酸及氟尿嘧啶、141例给予吉西他滨治疗，治疗时长为6个月，结果显示与单纯手术组相比，无论何种化疗方案，ECC患者均没有显著获益。2019年由Edeline等发表的PRODIGE 12研究对比胆管癌术后患者应用GEMOX辅助化疗与观察组的疗效后发现^[12]，已行手术切除的患者，GEMOX辅助化疗并未使患者获益。在肝外胆管癌这一亚组分析中，辅助化疗组也无生存获益。亚组分析还得出，不同部位的胆管癌患者中位RFS和OS显著不同，说明原发部位不同，肿瘤的生物学特性可能会存在显著差异，而这可能会直接或间接影响化疗的效果。未来的临床试验应根据生物学特性（如基因突变、肿瘤原发部位）更精准地设计和实施。2018年由Ebata等发起一项随机、开放、多中心的Ⅲ期试验中^[13]，也未发现辅助化疗组在OS上相较于单纯手术组有显著优势。2022年ASCO公布了一组GC方案作为辅助治疗的临床试验，结果显示两药化疗并未取得更好的疗效，且不良反应较大。几项大型的随机对照试验以及回顾性研究中采用吉西他滨都未取得让人满意的效果，分析原因可能还是因为术后患者一般情况差、术后恢复慢、两药化疗后的不良反应大、化疗完成度低，故在各大指南中均未推荐吉西他滨联合铂类作为标准术后辅助治疗方案。

1.2   以卡培他滨为基础的辅助化疗

吉西他滨方案的“遇冷”使得BTC患者的辅助化疗在很长一段时间内都遭受质疑，但近年随着其他方案的相继出现，尤其是以卡培他滨为基础的辅助化疗方案取得了较为明确的疗效，已被NCCN和CSCO指南推荐，证据主要是源于2019年的BILCAP试验研究^[14]，研究共纳入447例患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌），完成根治术后的患者被随机分配（1:1）到卡培他滨单药口服8周期（共223例）和观察组（224例）中。研究的主要终点为OS，次要终点为按协议分析（per protocal, PP）人群的RFS，意向治疗分析（intention to treat, ITT）人群的辅助治疗组和观察组的mOS为51.1个月和36.4个月（HR=0.81, P=0.097），mRFS分别为24.4个月和17.5个月；PP人群中两组mOS分别为53个月和36个月（HR=0.75, P=0.028）。结果证实在PP人群中卡培他滨辅助治疗能提高术后患者的OS，虽然ITT人群的OS没有达到统计学终点，但NCCN、CSCO指南仍将卡培他滨作为BTC术后辅助化疗的标准方案进行推荐。此外，仍有一些研究者正在探索含吉西他滨方案的有效性，一项正在进行的ACTICCA-1的临床试验，试验组为吉西他滨联合顺铂，对照组原被设置为单纯观察，BILCAP试验结果公布后，已将对照组改为口服卡培他滨，其结果有待公布。

1.3   以替吉奥为基础的辅助化疗

2020年Itano等在一项单臂临床试验中（TOSBIC-01）^[15]纳入了46例患者，包含了肝外胆管癌（最多）、胆囊癌、壶腹癌、肝内胆管癌，发现应用替吉奥治疗1年的OS和DFS率分别为91.2%和84.3%，2年的OS和DFS率分别为80%和77.2%。证明了替吉奥作为辅助治疗胆管癌（肝外胆管癌）是一种可行方案。2018年由Nakachi等发起的大型随机对照试验JCOG1202-ASCOT中^[16]，入组了440例BTC患者，A组222例患者仅手术，B组218例采用术后替吉奥辅助化疗。B组大多为ECC，两组基线水平几乎持平。替吉奥，剂量为40 mg/m²，1日2次，口服4周，停药2周，共4周期。其试验结果于2022年的ASCO-GI公布，在3年OS率上，单纯手术组vs.辅助化疗组为67.7% vs. 77.1%，3年RFS为50.9% vs. 62.4%，说明对于已切除的胆管癌患者，辅助替吉奥化疗相比单独手术可以延长生存期，亚组分析说明ECC患者进行辅助化疗也可以看到获益趋势，JCOG1202研究中也证实了S1作为辅助治疗方案可以延长患者的OS，但RFS差异无统计学意义。因此，虽然存在一些争议，但替吉奥辅助治疗也有望成为可切除ECC的标准辅助治疗方案，未来需要更多随机对照试验加以验证。

以现有的试验证据来看，以吉西他滨为基础的辅助化疗方案疗效不理想，并不能提高ECC患者术后的OS以及RFS，故暂不推荐其应用于ECC的术后辅助治疗。由于BILCAP试验的阳性结果，卡培他滨为基础的辅助化疗方案疗效较为确切，已被NCCN以及CSCO指南（ⅠA类证据）作为标准治疗方案推荐，替吉奥为基础的辅助化疗虽有阳性趋势，但仍有争议，日后需要更多前瞻性的临床试验加以佐证。

2   肝外胆管癌辅助放疗

2.1   单纯术后辅助放疗对比单纯手术

2012年和2021年分别发表的两篇Meta分析^[17-18]提示，对于ECC来说，辅助放疗（adjuvant radiotherapy, ART）可以提高生存期，降低死亡风险，同时降低局部复发率，是治疗ECC和胆囊癌的有效术后辅助治疗方式。但以上两项回顾性研究的试验组并不是单纯的辅助放疗，个别试验组中混入了化疗组，可能导致最终结果发生偏倚。Gwak等^[19]回顾性分析了78例ECC术后放疗对OS的影响，31例患者接受了剂量为45~54 Gy外照射治疗，结果显示对于切缘阳性和淋巴结阳性的患者，术后辅助放疗可使DFS延长，但对OS改善无明显作用。2020年的一篇Meta分析^[20]，分析了21项回顾性研究，纳入了1 465例ECC和胆囊癌患者，分析表明ART组5年OS率显著高于非放疗组，对于存在高危因素（R1切除、LN+）的患者都可以从ART中获益。以上多为回顾性分析、Meta分析等，证据等级较低，日后需证据等级更高的研究加以验证。

2.2   辅助放化疗对比单纯手术

2015年Hoehn等^[21]通过SEER数据库回顾性分析了可切除的ECC患者共8 741例，比较三组：仅手术组（S, n=5 766）、辅助化疗组（adjuvant chemotherapy group, AC, n=450）和辅助放化疗组（adjuvant chemoradiotherapy, ACR, n=1 918）的总生存期。有趣的是，单纯手术组的中位生存期反而比其他接受辅助治疗两组略长（中位生存期S组为2.80年；AC组为2.07年；ACR组为2.76年），这可能是由于单纯手术组的患者基线水平较好，但ACR组的生存期要长于AC组。对于有高危因素的患者，例如LN+或R1切除患者的亚组分析结果中，接受ACR的患者生存期最长，表明ACR可以使高危ECC患者获益。随后2017年的一项基于SEER数据库的回顾性分析^[22]提示辅助放疗（±辅助化疗）可以改善pCCA的OS，同时在R1切除的亚组中，放化疗相较于单纯化疗具有更好的疗效。2020年的一项回顾性研究也证实了辅助放（化）疗可改善ECC患者的OS、DFS和无局部复发生存率（LRFS），且在ECC患者中，ACR的效果要优于ART，辅助放（化）疗在高危组R1亚组中有益，在R0亚组中无效^[23]。同样的，Kim等的一项回顾性分析中发现辅助同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）更有助于实现局部控制，从而改善ECC患者的DFS和OS^[24]。Lee等探索了CCRT在ECC根治性切除术后镜下切缘阳性（R1）患者中的效果^[25]，84例ECC根治性切除术患者中，52例切缘阴性（R0）的患者未接受任何辅助治疗（R0+S组），32例R1的患者接受辅助性CCRT（R1+CCRT组，n=19）或单纯辅助放疗（R1+RT组，n=13）。R0+S组的2年LRFS、DFS和OS分别为81.8%、62.6%和61.5%；R1+CCRT组分别为71.8%、57.8%和57.9%；可以发现尽管R1+CCRT组有更多的不良病理特征（如R1切除或LN+），辅助性CCRT仍可中和其负面影响，使患者的DFS和OS得到延长，即与单纯放疗相比，同步放化疗在控制残存肿瘤细胞方面有更大益处。

2.3   辅助放化疗联合辅助化疗对比辅助放化疗

2009年的一项单中心非随机对照研究纳入了120例ECC根治术后患者，其中30例接受CCRT，90例除CCRT外还接受了辅助化疗，CCRT后辅助化疗显示出比单独CCRT更长的生存期且R1切除的患者在OS上更具优势^[26]；由Ben-Josef等发起的单臂试验SWOG0809^[27]，共入组了80例ECC或胆囊癌患者，先接受4个周期的吉西他滨（和卡培他滨）辅助化疗，然后接受放疗和卡培他滨增敏，中位OS为35个月，中位DFS为26个月，亚组分析中ECC和胆囊癌的2年生存率分别为68%和56%，2年DFS分别为54%和48%，2年LRFS分别为13%和8%。显著高于基于历史对照的预期值。由此发现辅助化疗后再进行同步放化疗是治疗ECC和胆囊癌的有效辅助方案。与此同时，这种疗法的局部失败率和不良反应较低。基于此试验结果，对于可手术切除的进展期胆管癌，术后采用吉西他滨联合卡培他滨的辅助化疗，再序贯卡培他滨增敏的同步放化疗，显示出局部控制优势以及生存获益，已被各大指南采纳并推荐。

总的来说，几篇回顾性研究显示辅助放疗有一定生存获益。前瞻性的研究发现，R1切除的患者具有生存获益，但针对R0切除患者无明显获益趋势，目前尚未有明确的证据证明进行术后辅助放疗的必要性。辅助放化疗联合辅助化疗对于切缘阳性、淋巴结阳性患者的作用比较明确，似乎比仅仅进行辅助放化疗获得的益处更多，但其带来的不良反应、是否会对患者的生存质量产生影响等还需要更详尽的报道。

3   肝外胆管癌辅助免疫治疗

近年来，免疫治疗相关临床试验也在胆管癌中陆续开展。2022年公布的TOPAZ-1研究中度伐利尤单抗联合化疗已经成为治疗BTC一线标准推荐方案，免疫联合化疗已经成为BTC治疗探索的重要方向，度伐利尤单抗联合辅助化疗的研究也正在实施中，辅助化疗的方案为单药卡培他滨或单药替吉奥或吉西他滨联合顺铂，期待未来会有更多免疫相关研究出现在胆管癌辅助治疗领域。

4   总结

胆道系统肿瘤起病隐匿，异质性较大，辅助治疗时需要考虑因素也较多，如原发肿瘤位置、淋巴结是否发生转移、切缘的状态、分期、手术质量（手术方式不统一）等。对于ECC，根治术的完成依然是延长生存期的最重要手段，但术后较高的复发率和转移率也使得ECC患者的预后不乐观，即使是局限性的ECC，术后仍有着一半以上的复发率，且在发病率方面东方国家的某些地区要比西方国家高得多。卡培他滨辅助化疗（BILCAP研究）和ASCOT试验中替吉奥辅助化疗获得阳性结果，代表辅助化疗迈出了坚实的一步，但未来还有很多路要走，如继续探索开展辅助化疗的最优时机、更优的辅助化疗方案，确定辅助化疗持续的时间周期等。在辅助放化疗方面，目前其在切缘阳性、淋巴结阳性患者中的作用比较明确，辅助放化疗联合辅助化疗似乎比仅进行辅助放化疗获益更多，但还需要更多大样本的随机对照前瞻性研究去证实。辅助放疗计划的设定、增敏剂的选择、辅助放疗的最优时机等都是未来ECC辅助放化疗领域里应该着重关注的方向。此外，免疫治疗的兴起以及相关临床试验的蓬勃开展（如TOPAZ-1研究），使得免疫联合放化疗也成为了热门的研究方向。