Correlation of TRAF4 and RSK4 Protein Expression Levels in Gastric Cancer Tissues with Recurrence After Laparoscopic Radical Resection
-
摘要:目的
探讨胃癌组织TRAF4、RSK4蛋白表达与腹腔镜胃癌根治术后复发的关系。
方法将176例患者分为复发组和未复发组，对比癌组织与癌旁组织、复发组与未复发组胃癌组织中TRAF4和RSK4蛋白表达。分析复发的影响因素及二者预测复发的效能。
结果胃癌组织中TRAF4蛋白阳性表达率高于癌旁组织（P < 0.05），且复发组高于未复发组（P < 0.05）；胃癌组织RSK4蛋白阳性表达率低于癌旁组织（P < 0.05），且复发组低于未复发组（P < 0.05）；最大肿瘤直径 > 5 cm、低分化、TNM Ⅲ期、浸润深度T3~T4、淋巴结转移、术后未辅助化疗、TRAF4和RSK4蛋白阳性表达、规律饮食均是术后复发的影响因素（均P < 0.05）；胃癌组织TRAF4、RSK4蛋白联合预测复发的准确度为83.52%。
结论胃癌组织TRAF4蛋白高表达、RSK4蛋白低表达，且均与复发有关。
-
关键词:
- 肿瘤坏死因子受体相关因子4蛋白 /
- 核糖体S6蛋白激酶4蛋白 /
- 胃癌 /
- 腹腔镜根治术 /
- 术后复发
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships between the expression levels of tumor necrosis factor receptor associated factor 4 (TRAF4) and ribosomal S6 protein kinase 4 (RSK4) protein in gastric cancer tissues and the recurrence after laparoscopic radical gastrectomy.
MethodsIn total, 176 patients were divided into the recurrence and non-recurrence group, and the expression levels of TRAF4 and RSK4 protein in cancer and adjacent tissues and in gastric cancer tissues in the recurrence and non-recurrence group were compared. The influencing factor of recurrence and the efficacy of TRAF4 and RSK4 protein expression in predicting recurrence were analyzed.
ResultsThe positive expression rate of TRAF4 protein in gastric cancer tissues was higher than that in adjacent tissues (P < 0.05) and that in the recurrence group was higher than that in the non-recurrence group (P < 0.05). The positive expression rate of RSK4 protein in gastric cancer tissues was lower than that in adjacent tissues (P < 0.05) and that in the recurrence group was lower than that in non-recurrence group (P < 0.05). The largest tumor diameter 5 cm, poor differentiation, TNM Ⅲ stage, depth of invasion T3-T4, lymph node metastasis, absence of adjuvant chemotherapy after operation, positive expression of TRAF4 and RSK4 protein, and regular diet w influenced the post-operative recurrence (all P < 0.05). The accuracy of TRAF4 and RSK4 protein in gastric cancer tissues in combined predicting the recurrence was 83.52%.
ConclusionThe expression of TRAF4 protein is high, and the RSK4 protein is low in gastric cancer tissue, which are related to recurrence.
-
Key words:
- TRAF4 /
- RSK4 /
- Gastric cancer /
- Laparoscopic radical operation /
- Postoperative recurrence
-
0 引言
血液肿瘤是一系列高度异质的血液恶性克隆性疾病的总称，包括骨髓异常综合征、急/慢性白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。近年来，在血液肿瘤领域的研究中发现，肿瘤微环境中的缺氧、营养缺乏和pH失衡等不利条件可使肿瘤以及免疫细胞发生内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress, ERS)，进而诱导未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)活化[1]。活化的UPR通过蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like ER kinase, PERK)、肌醇需酶1(inositol-requiring enzyme 1α, IRE1α)和转录活化因子6(activating transcription factor 6, ATF6)依赖途径介导的三种协调途径启动多种下游信号调节通路以维持内质网和细胞的稳态[2]。这种维持内质网和细胞稳态的方式称为适应性UPR。另有研究发现，对血液肿瘤细胞中适应性UPR进行抑制，会激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路从而促进细胞凋亡[3]。因此，对在ERS条件下产生的UPR进行调控，将会影响细胞的生存与发展。本综述归纳了PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路在血液肿瘤的研究进展，旨在为血液肿瘤的靶向治疗提供新方向。
1 内质网应激与未折叠反应
内质网是真核生物细胞内承载重要生命活动的细胞器，不仅参与蛋白质合成、加工和分泌，还是脂质生物合成部位和Ca2+储存库，在维持正常细胞生命活动以及协调机体代谢网络中发挥着关键作用[4]。当不利因素刺激细胞时，大量未折叠蛋白和错误折叠蛋白在内质网腔内聚集导致内质网稳态失衡，即ERS。为维持内质网稳态，细胞内启动由3种内质网跨膜感应蛋白所介导的UPR，即PERK、IRE1α和ATF6，通过转录重编程、mRNA降解、抑制整体蛋白翻译、内质网相关蛋白降解系统(ER-associated protein degradation, ERAD)和诱导自噬等机制减少或清除细胞内未折叠和错误折叠蛋白，从而调节和恢复内质网和细胞稳态。这种维持内质网和细胞稳态的方式称之为适应性UPR。根据UPR持续的时间和强度，ERS会产生不同的结果[2]。若是弱而短暂的ERS，则会启动适应性UPR；若是强且持久的ERS，则会诱导细胞凋亡[5]。UPR的这些通路之间相互作用，形成一个调控内质网稳态的复杂的相互作用网络[6]。
2 PERK-eIF2α-AFT4-CHOP信号通路的生物学特性
PERK-eIF2α-AFT4-CHOP信号通路是UPR中重要的促凋亡信号通路之一。PERK是一种具有丝氨酸/苏氨酸细胞质结构域并富集于线粒体相关内质网上的Ⅰ型跨膜受体[7]。在ERS条件下，PERK与分子伴侣免疫球蛋白重链结合蛋白(heavy chain-binding protein, BiP，也称GRP78)分离，发生同源寡聚化和自磷酸化而被激活，但也有研究表明，感应蛋白在与BiP不脱离的情况下，仍可被激活进而启动UPR[6]。活化的PERK使真核翻译起始因子2亚基α(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit-α, eIF2α)的Ser51位点发生磷酸化，导致eIF2α-GTP-tRNAmet复合物的合成下降，从而使蛋白质翻译功能整体减弱，继而内质网腔内的蛋白质负荷下降以恢复内质网稳态[8]。然而，PERK-eIF2α活化后仍有部分蛋白质翻译功能继续进行，该功能是由活性转录因子4(activating transcription factor 4, ATF4)所介导。ATF4与促凋亡转录因子C/EBP同源蛋白(pro-apoptotic transcriptional factor C/EBP homologous protein, CHOP)的启动子直接结合而诱导细胞凋亡[9]。CHOP作为ERS中的主要促凋亡因子，可调节多条下游促凋亡机制通路的发生。CHOP能够诱导磷酸化B细胞淋巴瘤/白血病(B-cell lymphoma/Leukemia, BCL)-2/BCL-XL和抗凋亡蛋白髓系白血病序列(myeloid cell leukemia sequence, MCL)-1的表达下调，同时上调BCL-2相关X蛋白(BCL-2-associated X protein, BAX)和BCL-2拮抗物(BCL-2 antagonist/killer, BAK)凋亡蛋白的表达[10]。BAX和BAK凋亡蛋白形成二聚体通过线粒体途径促进凋亡因子的释放，从而诱导细胞凋亡[10]。CHOP还能通过上调Tribble3相关蛋白3(tribbles-related protein 3, TRB3)和死亡受体4/5(death receptor4/5, DR4/DR5)的表达，直接或间接影响Caspase活性，进而促进细胞凋亡[11]。CHOP还可通过诱导内质网氧化酶1α(ER oxidase 1α, ERO1α)基因表达，激活钙释放通道蛋白IP3R调节的Ca2+释放并在线粒体内大量聚集，促使线粒体形态变化而激活线粒体凋亡途径[11-12]。
有研究表明，若UPR适应性调节机制无法维持内质网稳态，则会增强PERK-eIF2α-ATF4-CHOP所介导的促凋亡信号通路表达[13]。因此，促凋亡信号通路的强弱取决于ERS的强度和持续时间长短。
3 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路对血液肿瘤的影响与作用
3.1 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路对血液肿瘤细胞的作用机制
低氧微环境下的血液肿瘤将产生适应性UPR，这使肿瘤细胞能处理持续增殖的代谢需求。目前分析表明，持续性的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP激活与细胞凋亡相关[5]，而生理应激条件下的PERK活化将参与适应性UPR调节。这对于白血病发生、进展以及治疗性耐药的研究有新的启发。
3.1.1 白血病
(1) 急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是最为常见的恶性增殖性血液肿瘤，为维持其持续增殖的高代谢需求可激活适应性UPR，即自噬和ERAD等相关的基因高表达[14]。其中高表达的囊泡膜蛋白(vacuole membrane protein 1, VMP1)可与苄氯素1(Beclin-1)一起作为激活自噬分子的开关，从而增加自噬通量和降低凋亡敏感性，以维持AML细胞的生存[15]。但最新研究表明，VMP1缺失可引起钙紊乱和线粒体损伤特异激活的PERK信号通路，并抑制IRE1α和ATF6信号通路，进而抑制细胞增殖和降低细胞对适应性UPR的敏感性[16]。由此可以看出，VMP1可能是AML中调控适应性UPR和自噬作用的共同分子。为了解决这一适应性UPR调节机制，以达到缓解AML进展的目的，大量研究集中于增强PERK-eIF2α-ATF4-CHOP的促凋亡信号通路。其中有研究通过活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase, AMPK)增强UPR中PERK-eIF2α-ATF4-CHOP的促线粒体凋亡途径，同时合用BCL-2抑制剂维奈克拉，最终有效促进了AML细胞的凋亡[17]。还有研究通过曲霉苷处理AML细胞后可以增强PERK-eIF2α-ATF4-CHOP的促凋亡信号通路[18]。研究人员还通过PERK抑制剂Salubrinal(见表 1)或敲低GRP78的表达来抑制ERS，从而显著抑制了AML细胞中曲霉苷诱导的细胞凋亡[18]。因此，曲霉苷可以通过诱导GPR78和PERK之间的相互作用促进凋亡。另在急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)的研究中发现，在全反式维甲酸敏感和耐药的APL细胞系中三氧化二砷和内质网应激诱导剂衣霉素(tunicamycin, Tm)具有很强的协同细胞毒性，主要是通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP的促凋亡信号通路[19]。其中通过使用GSK抑制剂直接抑制PERK，PERK被抑制将阻碍eIF2α的磷酸化，进而抑制了下游CHOP介导促凋亡途径的表达[19]。由此，这种通过增强PERK-eIF2α-ATF4-CHOP的促凋亡信号通路，可以作为控制AML进展以及治疗耐药性的一种方式。此外，有研究通过上调CHOP基因的表达，同时抑制mTOR的表达和线粒体的呼吸，增加AML细胞对化疗药物的敏感性，最终促进AML细胞发生凋亡[20-21]。另外，在对ERS下高表达的VMP1研究中也发现，过表达VMP1将会引发自噬流的增加，从而减弱PERK-eIF2α-ATF4-CHOP的促凋亡信号通路，但这将会减弱维奈克拉对于AML细胞的凋亡作用[15]。
表 1 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路抑制剂Table 1 Inhibitors of PERK-eIF2α-ATF4-CHOP signaling pathway
(2) 慢性髓系白血病 随着伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)等非受体酪氨酸激酶(cellular-abelsongene, c-ABL)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)的出现，慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)的治疗效果得到了显著改善。然而，TKI耐药或TKI停药后癌症复发仍然是治愈的障碍。值得注意的是，PERK-eIF2α磷酸化与CML对这些抑制剂的耐药性呈正相关[22]。在髓系细胞中异位表达BCR-ABL或在CML细胞系(如K562和BV173等)表达BCR-ABL融合基因，这将与ERS水平升高和PERK-eIF2α通路的激活相吻合[22]。在伊马替尼或其他TKIs耐药的CML患者外周血CD34+细胞中发现PERK和eIF2α蛋白及磷酸化也相应增加[14]。这很有可能是PERK-eIF2α信号通路的双重作用，不仅能够促进细胞凋亡，还能产生自噬作用维持细胞稳态的适应性UPR调节机制[23]。自噬是CML细胞生存、白血病发生和伊马替尼耐药所必需的保护性机制[24]。有研究通过使用蛋白酶体抑制剂Cpd21对CML细胞内适应性UPR启动的ERAD产生抑制，使CML细胞内大量未折叠蛋白和错误折叠蛋白持续累积，以促进PERK-eIF2α-ATF4-CHOP促凋亡信号通路的表达[3]。
3.1.2 淋巴瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，根据起源可主要分为生发中心型和活化样B细胞型两大类[25]。近年来DLBCL研究领域不断扩展，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)免疫治疗是目前研究的重点，但在代谢方面的研究也愈发受到关注。有研究发现，脂肪酸合成酶活性与DLBCL中脂质代谢和蛋白质翻译异常有关，通过体外实验验证了脂肪酸合成酶在SU-DHL-2和U2932细胞中过表达，通过沉默脂肪酸合成酶可调节PERK-CHOP-BCL-2信号通路而促细胞凋亡[26]。此外，鉴于蛋白酶体抑制剂在非霍奇金淋巴瘤中的功效有限，研究人员使用TAK-243，即泛素激活酶的小分子抑制剂，在DLBCL细胞中抑制泛素化诱发ERS和UPR，致使CHOP表达上调并促进凋亡[27]。另外，汉黄芩素衍生物LW-213也能通过激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路诱导皮肤T细胞淋巴瘤发生凋亡[28]。说明通过调控淋巴瘤产生的ERS和UPR，可以促进淋巴瘤细胞凋亡，这为淋巴瘤的治疗手段提供了新的方向。
3.1.3 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞恶性克隆性肿瘤。有研究表明，MM细胞内有显著的ERS，并高度依赖适应性UPR以维持稳态，在使用PERK抑制剂后，适应性PERK通路的关键分子将下调，而CHOP表达上调显著促进了MM细胞凋亡[29]。此外，还有研究表明使用硼替佐米(Bortezomib)可快速诱导MM细胞中的终末UPR，如活化PERK-eIF2α-ATF4-CHOP促凋亡信号通路促进细胞凋亡[30]。这种通过调控MM中UPR的促凋亡机制，可尝试作为探究治疗MM的机制之一。
3.2 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路参与免疫调控的作用机制
对肿瘤产生持久免疫是一个复杂的过程，该过程涉及固有、适应性免疫细胞和肿瘤微环境之间的相互协调[2]。内质网作为维持细胞稳态的枢纽，能够感知和整合在外界条件影响下的细胞内各种改变[4]。在肿瘤微环境的影响下，免疫效应细胞发生内质网应激反应，除了触发典型的UPR外，还可引发免疫细胞特异性的调节方式[2]。因此，靶向内质网应激传感器或其相关的UPR通路，可有助于改善血液肿瘤中免疫抑制的情况。
3.2.1 固有免疫细胞
(1) 巨噬细胞 巨噬细胞中M1型具有抗肿瘤作用，而M2型具有促肿瘤作用[31]。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是巨噬细胞的一个特定亚群，代表人类肿瘤微环境中浸润的大量免疫细胞，其可以共表达M1和M2基因特征，并促进TAMs可以表达与M2活化经典相关的基因以外的基因[32]。因此，若促M2型巨噬细胞向抗肿瘤的M1型巨噬细胞极化，则可改善肿瘤微环境中的免疫抑制现象[32]。因此，将M2型重编程为M1型成为肿瘤免疫治疗的可能途径。有研究表明，PERK是巨噬细胞免疫抑制功能的关键代谢枢纽。辅助细胞2(T helper 2 cell, Th2)分泌的白介素4(interleukin 4, IL4)和周围肿瘤微环境可增加巨噬细胞中PERK信号级联的活性，进而促进了M2型细胞的活化和增殖，同时PERK激活下游逆转录因子ATF4可介导磷酸丝氨酸氨基转移1(phosphoserine aminotransferase 1, PSAT1)和丝氨酸生物合成的上调。另外，PERK信号的缺失则可阻碍M2型巨噬细胞中至关重要的线粒体呼吸和脂质氧化，并抑制免疫检查点的功效[33]。因此，通过调控PERK信号通路来诱导巨噬细胞的极化，可改变TAMs的免疫调节效应。
(2) 树突状细胞 树突状细胞(dendritic cells, DC)是免疫系统中重要的抗原提呈细胞。在肿瘤微环境中，DC能够对抗原进行摄取、加工处理和提呈给效应T细胞，从而引发效应T细胞的抗肿瘤免疫应答。然而，肿瘤微环境产生的一系列抑制正常免疫应答的因素，将会抑制DC的正常功能，进而影响效应T细胞的肿瘤杀伤效果。ERS条件下UPR中的PERK对DC产生一定的影响。最新研究表明，ERS中PERK的缺失可触发SEC61β诱导的类凋亡，从而促进免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)和全身抗肿瘤反应。ICD诱导刺激DC中Ⅰ型干扰素的产生，从而诱导单核细胞前体分化为单核细胞系炎性Ly6C+CD103+ DCs和T细胞的抗肿瘤免疫[34]。
(3) 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞(natural killer cells, NK)是固有免疫系统中具有直接识别和杀伤肿瘤效应的淋巴细胞，其效应功能活性由激活性受体和抑制性受体之间的平衡决定。激活性受体，包括天然细胞毒性受体3(natural cytotoxicity triggering receptor 3, NKp30)、天然细胞毒性受体2(natural cytotoxicity triggering receptor 2, NKp44)和天然细胞毒性受体1(natural cytotoxicity triggering receptor 1, NKp46)等，与肿瘤相关配体结合后，可诱导NK细胞的杀伤活性以起到抗肿瘤作用[4]。有研究表明，接受药物性ERS的肿瘤细胞中，活化的PERK-eIF2α轴可诱导B7H6的表达，即NK细胞受体NKp30的配体，使NK的活性受体激活增加以促进抗肿瘤效应的发生[35]。因此，有必要进一步研究恶性肿瘤细胞中特异性内质网应激传感器的激活如何阻止或促进NK细胞识别肿瘤。
3.2.2 适应性免疫细胞
(1) CD8+T细胞 了解导致肿瘤微环境中CD8+T细胞功能失调的内在介质是发展更有效的肿瘤免疫治疗的必要条件。CHOP是终末UPR的下游调控因子，在各种肿瘤小鼠模型中，肿瘤浸润的CD8+T细胞中CHOP表达增加，其是肿瘤反应性CD8+T细胞效应功能的主要负调节因子。在机制上，CD8+T细胞中的CHOP表达主要通过PERK-eIF2α-ATF4轴活化诱导而上调，CHOP可直接抑制T细胞中表达的Ⅰ型T辅助细胞(T helper 1 cell, Th1)转录因子T-box(T-bet)进而抑制CD8+T细胞功能，并减少IFNγ的产生[29]。此外，高表达的CHOP还可促进ERO1α基因表达，导致线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS)大量累积和CD8+T细胞表面的PD-1表达升高，致使肿瘤浸润的CD8+T细胞耗竭[36]。这些发现揭示了CHOP在肿瘤诱导的CD8+T细胞功能障碍中的作用，以及阻断CHOP或ER应激释放T细胞介导的抗肿瘤免疫的治疗潜力。
(2) 调节性T细胞 调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)对于免疫系统起着负调控的作用，可防止免疫系统的过度活化而造成自身免疫性疾病的发生。有研究表明，Tregs在内质网应激条件下，PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路被激活，增强了Tregs对T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR)刺激的负调控应答，如Foxp3转录因子的表达、白介素10(interleukin 10, IL-10)和转化生长因子(transforming growth factor β, TGF-β)的产生。这表明在内质网应激条件下，UPR中的PERK信号通路促进了Tregs的免疫抑制功能，减弱了效应T细胞的抗肿瘤作用[37]。
3.2.3 骨髓来源性抑制细胞
骨髓来源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的内质网中有大量的错误折叠蛋白和未折叠蛋白累积，显示出强大的PERK激活，不仅增加抑制STING信号调节MDSCs的抑制功能，还可通过激活转录因子核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor, NRF2)来促进对氧化应激的抵抗，从而缓解ROS积累以降低细胞对于应激的敏感性[38-39]。有研究表明，敲除或靶向PERK的MDSCs在各种癌症小鼠模型中诱导Ⅰ型干扰素介导的抗肿瘤免疫反应[39]。此外，UPR活化产生的CHOP能正向调控MDSCs的聚集和抑制功能[40]。因此，可利用PERK-eIF2α-ATF4-CHOP介导的T细胞抑制因子表达和NRF2驱动反应来抑制机体的抗肿瘤免疫，并抑制保护性Ⅰ型干扰素的产生[2]。有研究表明，在对敲除CHOP后，MDSCs将转化为一种免疫刺激细胞，对抗肿瘤特异性T细胞进行活化进而发挥抗肿瘤免疫效应[40]。因此，PERK-eIF2α-ATF4-CHOP轴对于MDSCs的功能调控，可成为改善机体免疫调节效应的作用新的突破口。
4 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路在血液肿瘤与免疫调控之间的作用
肿瘤细胞受到外界刺激发生死亡的同时，由非免疫原性转变为免疫原性而介导机体产生抗肿瘤免疫应答的过程称为ICD。肿瘤细胞发生ICD的同时，会产生一系列的信号分子，此类物质被称为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMP)。ICD过程中释放的DAMPs能够和DC细胞表面的模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)结合，启动一系列的细胞学反应，最终激活先天和适应性免疫反应，是一种有效的治疗肿瘤相关免疫逃避的策略[41]。
在实体瘤领域中已有大量研究发现，在持续ERS条件下，PERK所介导的促凋亡信号通路表达上调，继而通过产生的DAMP所介导的ICD来诱导树突状细胞的成熟和细胞毒性T细胞的募集以增强其杀伤效应[42]。此外，还在黑色素瘤细胞研究中也发现清除ERS中的适应性UPR，可通过类凋亡产生DAMP所介导的ICD以激活保护性T细胞应答[34]。但在血液肿瘤中，ERS引起适应性UPR以维持肿瘤细胞的正常增殖。在肿瘤微环境中，则会抑制杀伤性免疫细胞和促进抑制性免疫细胞的功能。目前，血液肿瘤领域有关于促进ERS增强PERK-eIF2α-ATF4-CHOP促凋亡信号通路产生DAMP，从而引发ICD的研究较少，其机制尚不明确。
5 小结与展望
血液肿瘤的恶性增殖、高代谢需求以及各种化疗药物治疗过程中产生的ERS状态激活UPR，进而启动了三种感应蛋白的调控的下游信号通路。尽管，这些信号通路既可以产生适应性调节维持细胞稳态，又可以产生终末UPR促进细胞凋亡，但在肿瘤细胞内引起的UPR可导致机体适应慢性应激、免疫功能改变和防止细胞死亡，这可能成为引起抗肿瘤治疗效果不佳的原因之一。
根据目前的研究来看，不同类型的血液肿瘤细胞产生的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路均是一个相互协调和复杂的过程，它可能依赖于不同分支的激活水平之间的微妙平衡。因此，进一步研究有关于血液肿瘤的UPR中PERK促凋亡信号通路或许将成为治疗肿瘤的一个靶点，这对于改进血液肿瘤的治疗策略具有重要意义。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：吴岭：撰写文章、采集数据、统计分析、实施研究王伟伟：采集数据、统计分析、参与设计陈大明、冯福梅、何志国：采集数据、统计分析张建生：采集数据、审核文章 -
![]()
图 1 TRAF4和RSK4蛋白在胃癌和癌旁组织中的表达(IHC ×400, scale bar=40 μm)
Figure 1 Expressions of TRAF4 and RSK4 protein in gastric cancer and paracancerous tissues (IHC ×400, scale bar=40 μm)
表 1 胃癌患者腹腔镜根治术后复发影响因素赋值情况
Table 1 Assignment of independent variables influencing recurrence after laparoscopic radical gastrectomy
下载: 导出CSV
表 2 胃癌组织与癌旁组织TRAF4和RSK4蛋白表达比较(n(%))
Table 2 Comparison of TRAF4 and RSK4 protein expression between gastric cancer tissues and adjacent tissues (n(%))
下载: 导出CSV
表 3 不同病理特征患者胃癌组织TRAF4和RSK4蛋白表达比较(n(%))
Table 3 Comparison of TRAF4 and RSK4 protein expression in gastric cancer tissues of patients with different pathological characteristics (n(%))
下载: 导出CSV
表 4 复发组与未复发组一般资料比较(n(%))
Table 4 Comparison of general data between recurrence group and non-recurrence group (n(%))
下载: 导出CSV
表 5 影响腹腔镜胃癌根治术后复发的单因素Cox回归分析
Table 5 Cox regression analysis of single factor influencing recurrence after laparoscopic radical gastrectomy
下载: 导出CSV
表 6 影响腹腔镜胃癌根治术后复发的多因素Cox回归分析
Table 6 Cox regression analysis of multiple factors influencing recurrence after laparoscopic radical gastrectomy
下载: 导出CSV
表 7 TRAF4和RSK4蛋白表达对胃癌腹腔镜根治术后复发的预测作用
Table 7 Predictive effect of TRAF4 and RSK4 protein expression on recurrence of gastric cancer after laparoscopic radical surgery
下载: 导出CSV
-
[1] Ajani JA, D'Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022, 20(2): 167-192. doi: 10.6004/jnccn.2022.0008
[2] 姚佳虎, 吴斌, 吴申伟. 腹腔镜辅助胃癌根治术与开放手术治疗进展期胃癌患者的近期疗效及血清学检查结果比较[J]. 中国内镜杂志, 2021, 27(3): 39-45. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGNJ202103008.htm Yao JH, Wu B, Wu SW. Comparison on the short-term effect and serological examination results of laparoscopic-assisted radical gastrectomy and open surgery in treatment of patients with advanced gastric cancer[J]. Zhongguo Nei Jing Za Zhi, 2021, 27(3): 39-45. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGNJ202103008.htm
[3] 孙明芳, 刁可心, 王健, 等. TRAF4通过泛素化E2F1调控乳腺癌细胞凋亡[J]. 解剖科学进展, 2021, 27(3): 305-308. doi: 10.16695/j.cnki.1006-2947.2021.03.013 Sun MF, Diao KX, Wang J, et al. TRAF4 regulates apoptosis by ubiquitinating E2F1 in breast cancer[J]. Jie Pou Ke Xue Jin Zhan, 2021, 27(3): 305-308. doi: 10.16695/j.cnki.1006-2947.2021.03.013
[4] Ren H, Mi X, Zhao P, et al. TRAF4, a new substrate of SIAH1, participates in chemotherapy resistance of breast cancer cell by counteracting SIAH1-mediated downregulation of β-catenin[J]. Breast Cancer Res Treat, 2020, 183(2): 275-289. doi: 10.1007/s10549-020-05789-x
[5] 邓野, 蔡君, 王炫, 等. RSK4对结直肠癌细胞增殖的影响[J]. 肿瘤学杂志, 2018, 24(4): 341-345. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XHON201804013.htm Deng Y, Cai J, Wang X, et al. Effect of RSK4 on Proliferation of Colorectal Cancer Cells[J]. Zhong Liu Xue Za Zhi, 2018, 24(4): 341-345. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XHON201804013.htm
[6] Sexton RE, Al Hallak MN, Diab M, et al. Gastric cancer: a comprehensive review of current and future treatment strategies[J]. Cancer Metastasis Rev, 2020, 39(4): 1179-1203. doi: 10.1007/s10555-020-09925-3
[7] Jiao J, Liu S, Chen C, et al. Comparative study of laparoscopic radical gastrectomy and open radical gastrectomy[J]. J Minim Access Surg, 2020, 16(1): 41-46. doi: 10.4103/jmas.JMAS_155_18
[8] 赵车冬, 张键, 吴文婧, 等. 胃癌根治术后血清MIP-3α、CA125、Stathmin水平与复发转移的相关性分析[J]. 解放军医药杂志, 2021, 33(11): 13-16, 35. doi: 10.3969/j.issn.2095-140X.2021.11.004 Zhao CD, Zhang J, Wu WJ, et al. Correlations between Serum Levels of MIP-3α, CA125 and Stathmin with Recurrence or Metastasis after Radical Operation for Gastric Cancer[J]. Jie Fang Jun Yi Yao Za Zhi, 2021, 33(11): 13-16, 35. doi: 10.3969/j.issn.2095-140X.2021.11.004
[9] Zhou J, Li W, Ming J, et al. High expression of TRAF4 predicts poor prognosis in tamoxifen-treated breast cancer and promotes tamoxifen resistance[J]. Anticancer Drugs, 2020, 31(6): 558-566. doi: 10.1097/CAD.0000000000000943
[10] 卫冰冰, 胡强, 王志荣, 等. TRAF4在前列腺癌中的临床应用价值及对前列腺癌DU-145细胞体外迁移的影响[J]. 临床泌尿外科杂志, 2020, 35(1): 36-40, 43. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCMW202001009.htm Wei BB, Hu Q, Wang ZR, et al. Clinical application value of TRAF4 expression in prostate cancer and the effect of TRAF4 on in vitro migration of prostate cancer DU-145 cells[J]. Lin Chuang Mi Niao Wai Ke Za Zhi, 2020, 35(1): 36-40, 43. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCMW202001009.htm
[11] 陈广业, 杨清. 肿瘤坏死因子受体相关因子4在结直肠癌中的表达及临床意义[J]. 蚌埠医学院学报, 2022, 47(3): 322-325, 329. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-BANG202203012.htm Chen GY, Yang Q. Expression and clinical significance of tumor necrosis factor receptor-related factor 4 in colorectal cancer[J]. Bengbu Yi Xue Yuan Xue Bao, 2022, 47(3): 322-325, 329. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-BANG202203012.htm
[12] 尹雅楠, 于佳睿, 迟静薇, 等. RSK4基因甲基化与甲状腺乳头状癌的相关性研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2019, 35(12): 1031-1036. doi: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2019.12.007 Yin YN, Yu JR, Chi JW, et al. Relationship between methylation of RSK4 gene and papillary thyroid carcinoma[J]. Zhonghua Nei Fen Mi Dai Xie Za Zhi, 2019, 35(12): 1031-1036. doi: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2019.12.007
[13] 梅燕, 朱玲钰, 杨泓熇, 等. RSK4剪接变异体2对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖和侵袭的影响[J]. 广西医科大学学报, 2019, 36(11): 1705-1712. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GXYD201911002.htm Mei Y, Zhu LY, Yang HH, et al. Effect of RSK4 splice mutant 2 on proliferation and invasion of human breast cancer MDA-MB-231 cells[J]. Guangxi Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2019, 36(11): 1705-1712. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GXYD201911002.htm
[14] Liu K, Wu X, Zang X, et al. TRAF4 Regulates Migration, Invasion, and Epithelial-Mesenchymal Transition via PI3K/AKT Signaling in Hepatocellular Carcinoma[J]. Oncol Res, 2017, 25(8): 1329-1340.
[15] Yang J, Wei D, Wang W, et al. TRAF4 enhances oral squamous cell carcinoma cell growth, invasion and migration by Wnt-β-catenin signaling pathway[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(9): 11837-11846.
[16] Mei Y, Liao X, Zhu L, et al. Overexpression of RSK4 reverses doxorubicin resistance in human breast cancer cells via PI3K/AKT signalling pathway[J]. J Biochem, 2020, 167(6): 603-611.
[17] Tang L, Wang M, Jiang L, et al. TRAF4 knockdown triggers synergistic lethality with simultaneous PARP1 inhibition in endometrial cancer[J]. Hum Cell, 2020, 33(3): 801-809.
[18] 卞雪春, 余艳兰, 赵平, 等. 结直肠癌组织RSK4、p53蛋白的表达及临床病理意义[J]. 现代生物医学进展, 2018, 18(6): 1102-1106. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SWCX201806022.htm Bian XC, Yu YL, Zhao P, et al. Expressions of RSK4 and p53 Protein in the Colorectal Cancer and the Clinicopathological Significances[J]. Xian Dai Sheng Wu Yi Xue Jin Zhan, 2018, 18(6): 1102-1106. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SWCX201806022.htm
[19] Huo H, Ye X, Yang H, et al. RSK4 inhibits breast cancer cell proliferation and invasion in vitro, and is correlated with estrogen receptor upregulation in breast cancer[J]. Oncol Rep, 2019, 42(6): 2777-2787.
[20] 霍虹, 李秋云, 刘剑仑, 等. X连锁核糖体S6激酶4在乳腺癌发生发展中的作用及其机制[J]. 广西医学, 2019, 41(2): 206-211, 220. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GYYX201902016.htm Huo H, Li QY, Liu JL, et al. Role and its mechanism of X-linked ribosomal S6 kinase in the carcinogenesis and development of breast cancer[J]. Guangxi Yi Xue, 2019, 41(2): 206-211, 220. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GYYX201902016.htm
[21] Kim DH, Kim SW, Hwang SH. Predictive Value of Delphian Lymph Node Metastasis in the Thyroid Cancer[J]. Laryngoscope, 2021, 131(9): 1990-1996.
[22] 李盖天, 阎龙, 余稳稳, 等. 胃癌淋巴结转移相关危险因素及其临床预测价值分析[J]. 中国普通外科杂志, 2020, 29(4): 412-419. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZPWZ202004006.htm Li GT, Yan L, Yu WW, et al. Analysis of risk factors associated with lymph node metastasis in gastric cancer and their clinical predictive value[J]. Zhongguo Pu Tong Wai Ke Za Zhi, 2020, 29(4): 412-419. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZPWZ202004006.htm
[23] 杨凌玲, 龚根强. 晚期胃癌患者化疗后原发灶大小和肿瘤代谢改变与预后的相关性研究[J]. 中国现代普通外科进展, 2022, 25(2): 117-121. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-PWJZ202202008.htm Yang LL, Gong GQ. Correlation between primary tumor size and tumor metabolism changes and long-term survival in patients with advanced gastric cancer after chemotherapy[J]. Zhongguo Xian Dai Pu Tong Wai Ke Jin Zhan, 2022, 25(2): 117-121. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-PWJZ202202008.htm
[24] 板那, 李巧转, 王倩. PRR11在老年肺癌组织中的表达及其与肿瘤分化程度和TNM分期的关系研究[J]. 临床和实验医学杂志, 2020, 19(5): 487-492. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYLC202005011.htm Ban N, LI QZ, Wang Q. Expression of PRR11 in elderly lung cancer and its relationship with tumor differentiation and TNM staging[J]. Lin Chuang He Shi Yan Yi Xue Za Zhi, 2020, 19(5): 487-492. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYLC202005011.htm
[25] 车潇良, 张宝荣. 胃癌根治术后早期复发临床病理特点和预后观察[J]. 山西医药杂志, 2020, 49(23): 3201-3203. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SXYY202023003.htm Che XL, Zhang BR. Clinicopathological features and prognosis of early recurrence after radical gastrectomy for gastric cancer[J]. Shanxi Yi Yao Za Zhi, 2020, 49(23): 3201-3203. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SXYY202023003.htm
-
期刊类型引用(1)
1. 秦汝男，刘保峰，李旭东，李培，曾强. 不同类型程序性细胞死亡在苯致血液毒性作用中的研究进展. 现代预防医学. 2024(08): 1390-1395+1419 . 
百度学术
其他类型引用(1)
计量
- 文章访问数: 1320
- HTML全文浏览量: 557
- PDF下载量: 211
- 被引次数: 2
