Transcriptomic Effects of LINC01614 on Lung Cancer A549 Cells and Relevance of Drug Resistance
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摘要:目的
研究LINC01614在非小细胞肺癌A549细胞中的生物学作用及其耐药相关机制。
方法采用CRISPR/Cas9技术构建敲除LINC01614的A549细胞模型。对敲除LINC01614的A549细胞进行转录组测序。对转录组差异基因MCAM和ABCC3进行基因水平的验证。对MCAM进行蛋白水平的验证。检测不同浓度顺铂作用下，敲除LINC01614后的A549细胞IC50变化。检测敲除LINC01614对A549细胞迁移能力的影响。
结果差异基因表达分析结果显示，敲除LINC01614后，共得到2 713个DEGs，其中上调基因1 626个，下调基因1 087个。GO分析结果显示，DEGs与细胞内信号转导、细胞黏附等有关。KEGG分析结果显示，DEGs与Wnt信号通路、TGF-β信号通路以及Rap1信号转导途径等有关。从DEGs中选择耐药相关基因ABCC3与MCAM进行验证，qRT-PCR结果显示，敲除LINC01614后，MCAM在A549细胞上的表达显著下调（P<0.05），ABCC3在A549细胞上的表达显著上调（P<0.05）。敲除LINC01614后，A549细胞中MCAM的蛋白表达量显著下降（P<0.05）；A549细胞对顺铂的IC50显著上升（P<0.05）；A549细胞的划痕愈合率显著降低（P<0.05）。
结论LINC01614可能与A549细胞的增殖、侵袭以及凋亡通路有关。LINC01614可能通过MCAM来发挥其自身的迁移能力以及通过ABCC3发挥对顺铂的化疗耐药性。
Abstract:ObjectiveTo investigate the biological role of LINC01614 in non-small cell lung cancer A549 cells and its drug resistance-related mechanism.
MethodsThe CRISPR/Cas9 technology was used to construct the A549 cell model with knockdown of LINC01614. Transcriptome sequencing was performed on A549 cells knocked down with LINC01614. We validated the transcriptomic differential genes MCAM and ABCC3 at the gene level and MCAM at the protein level, detected the IC50 changes of A549 cells after knockdown of LINC01614 under the effect of different concentrations of cisplatin, and detected the effect of knockdown of LINC01614 on the migration ability of A549 cells.
ResultsOf the 2 713 DEGs after knockdown of LINC01614, a total of 1 626 genes were up-regulated and 1, 087 genes were down-regulated. GO analysis showed that DEGs were associated with intracellular signaling, cell adhesion, and so on. Meanwhile, the KEGG analysis showed that DEGs were associated with the Wnt signaling pathway, TGF-β signaling pathway, and Rap1 signaling pathway. Selection of drug resistance-associated gene ABCC3 from DEGs for validation with MCAM: qRT-PCR results showed that knockdown of LINC01614 significantly down-regulated the expression of MCAM (P<0.05) and upregulated the expression of ABCC3 on A549 cells (P<0.05). After knockdown of LINC01614, the protein expression of MCAM, was significantly decreased in A549 cells (P<0.05); the IC50 of A549 cells to cisplatin was significantly increased (P<0.05); and the scratch healing rate of A549 cells was also significantly decreased (P<0.05).
ConclusionLINC01614 may be associated with the proliferation, invasion, and apoptotic pathways of A549 cells. In addition, LINC01614 may exert its migration ability through MCAM and chemoresistance to cisplatin through ABCC3.
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Key words:
- LINC01614 /
- Non-small cell lung cancer /
- Transcriptome sequencing /
- Cisplatin /
- Drug resistance
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0 引言
肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占所有肺癌的85%[1]。该病的治疗原则是多模式综合治疗，主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫疗法。不同的治疗方式对于NSCLC来说具有不同的作用机制，同时对宿主免疫和炎症状态的影响也不同。尽管NSCLC的诊断和治疗取得了巨大的进展，但由于局部复发或远端转移，部分患者预后仍然很差[2]。目前越来越多研究证实，炎性反应与肿瘤发生、发展的多个阶段密切相关[3-5]。Hu等[6]首先提出了系统性免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)，该指数整合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，能全面反映宿主全身炎症程度及免疫状态。本文就SII在NSCLC预后中的研究进展进行综述，为开展有关SII在NSCLC的临床实践提供一定的参考。
1 SII在NSCLC预后中的作用机制
目前尚不清楚高SII导致NSCLC患者预后不良的机制。由于SII值是中性粒细胞、淋巴细胞和血小板三个炎性指标计算的综合标志物，其预后价值可能由这三种细胞的不同病理生理作用来解释。
1.1 中性粒细胞
与肿瘤相关的中性粒细胞不同于原始的中性粒细胞和髓样来源的粒细胞亚群，其可以分泌细胞因子和趋化因子如肝细胞生长因子、转化生长因子-β、核因子κB、血管内皮生长因子、白介素6、白介素12、肿瘤坏死因子-α，提高基质金属蛋白酶-9、组织蛋白酶G和弹性蛋白酶的水平来促进血管内皮生长，构建有助于循环肿瘤细胞转移的微环境[7]。癌症患者中性粒细胞升高的原因可能是癌细胞自身产生粒细胞集落刺激因子诱导中性粒细胞在肿瘤周围积聚的结果[8]。中性粒细胞的升高还会释放大量的活性氧和一氧化碳，抑制T细胞及自然杀伤(natural killer cell, NK)细胞的活性，增强肿瘤细胞的侵袭能力[4]。相关研究表明，与中性粒细胞计数正常的患者相比，中性粒细胞计数升高与NSCLC患者不良预后相关，总生存期(overall survival, OS)由19.3月降至10.2月，减少了约9月[9]。
1.2 血小板
血小板参与凝血和炎性反应，在肿瘤微环境中发挥重要作用。肿瘤或炎性细胞通过释放炎性介质刺激巨核细胞引起血小板数量不断增加，诱导血栓形成导致细胞缺氧，目前认为血栓形成与癌症患者的不良预后相关[10]。血小板通过激活TGFβ1/Smad和NF-κB途径诱导上皮-间质转化，在肿瘤微血管中聚集、分泌出大量生物活性因子如血管内皮生长因子、表皮生长因子和转化生长因子增加血管通透性，增强了肿瘤细胞与其他细胞的黏附作用[11]。相关研究[12]发现高血小板计数促进肿瘤的血管生成，抑制T细胞的功能，还参与保护肿瘤细胞免于血流中的细胞溶解，帮助循环中的肿瘤细胞通过血液传输，防止其受到免疫攻击。因此，较高的血小板计数与肺癌患者预后较差有关。
1.3 淋巴细胞
淋巴细胞是免疫防御、免疫监视以及抗肿瘤免疫反应所必需的组成要素。在NSCLC中，肿瘤浸润淋巴细胞的增加具有抑制肿瘤发生、发展的作用，与癌症的良好预后相关[13]。淋巴细胞减少可能会通过降低其基本作用来反映对肿瘤的免疫反应的减弱，一般意味着现有的免疫体系可能无法完全起到抗肿瘤作用，此时组织微环境有利于肿瘤的转移及复发，与患者存活率下降及预后较差有关[14]。同时，淋巴细胞计数受中性粒细胞计数和血小板计数的影响，中性粒细胞和血小板计数的增加显示出患者对癌症的相关性炎性反应。癌症相关性炎性反应通过分泌调节性T细胞，激活趋化因子来增加中性粒细胞和血小板计数，血小板可在炎性反应中加速内皮细胞生长，中性粒细胞可能直接与循环的肿瘤细胞相互作用，减少淋巴细胞计数并最终促进肿瘤生长和转移[15]。
基于这些机制，在NSCLC中，中性粒细胞和血小板数量的增加象征着炎性反应途径的激活，淋巴细胞的增加象征着免疫途径的激活。因此SII水平升高可能与患者的非特异性炎性反应增强而适应性免疫反应减弱有关，从而有利于肿瘤细胞的侵袭和转移。
2 SII与NSCLC患者不同治疗方式的预后关系
2.1 手术治疗
手术治疗仍是NSCLC患者的主要治疗方式，虽然早期诊断和手术治疗有所发展，但部分患者预后仍然较差[16]。目前，临床上NSCLC患者的临床治疗决策和预后预测主要是依据肿瘤TNM分期来评估，但肿瘤负荷并不是影响预后的唯一方面。基于血液学炎症指标在肿瘤预后中的预测价值，研究者们进行了不懈的探究。Guo等[17]回顾性分析了2006年7月至2012年5月在中国医学科学院北京协和医院胸外科接受根治性肺叶切除术的569例NSCLC患者的临床资料，该研究表明SII是手术切除NSCLC患者预后的影响因素，在肺腺癌亚组中仍具有预后意义。Gao等[18]回顾性研究了2009年1月至2011年12月在天津医科大学肿瘤医院接受根治性切除术的410例原发性NSCLC患者资料，通过受试者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)确定SII的截点值为395.4，单因素分析显示：年龄、吸烟史、病理类型、T分期、淋巴结转移、淋巴细胞/单核细胞(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)、中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板/淋巴细胞(platelet to lymphocyte ratio, PLR)和SII与OS显著相关，在多变量分析中仅年龄、淋巴结转移和SII是OS的独立危险因素。SII与NLR、PLR和LMR显著相关，其预测OS的能力高于其他炎症参数。临床中由于患者个体差异及肿瘤的多种生物学特性，即使处于同一阶段或者是使用相似治疗方案的患者总生存率也存在很大的差距。因此，依据SII水平高低预测患者预后，在术前对患者进行危险分层，术后给予个体化治疗，将会大大改善患者的总体生存期。
2.2 放化疗
放射疗法和同步放化疗在晚期NSCLC患者的治疗中起着不可或缺的作用，但患者的放射敏感度及化疗耐药性也有很大差异。因此，寻找提高放射敏感度和化学药物反应率的方法和预测指标可以改善肿瘤患者的生存质量。Li等[19]收集了2012年12月至2018年12月在山东省第一医学院附属第一医院345例晚期NSCLC患者资料，旨在评估SII在晚期NSCLC中的放射敏感度及预后价值。该研究发现在放疗中肿瘤浸润的淋巴细胞与电离辐射敏感度密切相关，上调肿瘤浸润的淋巴细胞会增加放射敏感度，而高水平的中性粒细胞、血小板与肿瘤的抗放射性有关。SII是OS的独立预后因素(P＜0.001)，最佳截止值为555.59。低SII组的中位OS(32.8月)优于高SII组的OS(8.5月)，较高的SII与较差的OS和放射敏感度相关。此外，相关研究[20]显示NSCLC实际上对大多数可用药物的化学敏感度较差，药物反应率仅为10%~25%。Tong等[21]在一线铂类化学治疗的晚期NSCLC患者中表明高SII与化学耐药性有关，SII≥660的患者比SII＜660的患者更有可能具有较低的药物反应率、较晚的临床分期。因此，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药仍是肿瘤治疗的重大阻碍。SII≥660、NLR≥3.57、PLR≥147和预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)＜52.95可以预测晚期NSCLC患者的临床预后不良，且治疗前的SII是OS的独立预后指标，其预测能力高于其他外周血标志物。因此，治疗前SII水平可以预测患者放射敏感度和化学药物反应率。临床医生可以根据SII水平变化对患者调整治疗强度和用药策略。保守治疗可能更适合肿瘤负荷高，体质差的患者，以减少其不必要的继发性损伤。
2.3 靶向治疗
表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)突变是晚期NSCLC中最常见的驱动基因突变，而最常见的突变亚型是外显子19缺失(Del)和外显子21(L858R)突变，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的开发显著改善了患者的预后，已广泛用于具有EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗，但大多数的患者在使用一段时间后会产生耐药并导致治疗失败，因此，探索可预测治疗疗效的预后因素很重要。一项回顾性研究[22]评估了以血液为基础的免疫炎症因子SII、NLR和PLR在一线EGFR-TKIs治疗的203例EGFR突变晚期肺腺癌患者中的预后价值，发现SII≥1066.935、NLR≥4.40、PLR≥182.595的患者更有可能出现较差的ECOG-PS评分。在多变量分析中NLR(HR: 1.736; 95%CI: 1.020~2.954; P=0.03)、PLR(HR: 1.823; 95%CI: 1.059~3.137; P=0.04)、SII(HR: 2.577; 95%CI: 1.677~3.958; P < 0.001)是无进展生存期(progress free survival, PFS)的独立危险因素，而只有SII(HR: 2.802; 95%CI: 1.659~4.733；P < 0.001)是OS的独立危险因素。因此，SII与接受一线EGFR-TKIs治疗的EGFR突变型肺腺癌患者的预后显著相关，具有较高SII的患者具有较重的肿瘤负担和更严重的免疫抑制，高SII患者预后较差。与NLR和PLR相比，SII具有更高的预测能力。
2.4 免疫治疗
近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已成为NSCLC的重要治疗策略之一。特别是在晚期或转移性患者，与单独化疗相比，在一线或二线治疗中的ICIs可以改善预后[16]。目前ICIs单药治疗或联合其他治疗已成为NSCLC标准治疗方法之一，尽管ICIs的生存获益有所改善，但相当一部分NSCLC患者仍无法应答。随着免疫疗法适应证的不断批准，ICIs为NSCLC治疗提供了新思路，从而迫切需要免疫特异性生物标志物来预测预后。Liu等[23]收集了2016年3月至2018年7月在吉林省肿瘤医院接受nivolumab单药治疗的晚期或转移性NSCLC患者，发现较低的客观缓解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)与较高的SII值相关，SII、NLR和PLR是nivolumab治疗后晚期NSCLC患者的独立预后预测因子，低SII在nivolumab治疗后具有更长的PFS和OS。同时，另外一项研究显示[24]预处理的SII不仅可以预测NSCLC患者的预后风险，与SII低的患者相比，SII高的患者可能被推荐用于ICIs治疗，证明SII在ICIs治疗的患者中的预后价值。因此，SII还可以预测免疫疗法的疗效，对于免疫微环境较差的SII高的NSCLC患者，免疫疗法可能有助于获得良好的疗效。
3 SII与其他炎性反应指标的联合预测
3.1 C反应蛋白/白蛋白值
除了影响免疫状态外，全身性炎性反应还会引起新陈代谢受损，导致肿瘤患者的患病风险和死亡风险升高。C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是一种非特异性炎性急性期蛋白，作为免疫系统炎性反应的一部分，癌症晚期患者比早期患者伴有较高的CRP水平，表明CRP升高与更大的肿瘤负荷与更差的预后有关[25]。白蛋白(Albumin, ALb)代表C反应蛋白/白蛋白值(C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR)的第二部分，最常用于评估营养状况。在癌症患者中，慢性炎性反应在很大程度上导致恶病质，而营养不良和炎性反应都会影响ALB的合成，从而导致继发性低白蛋白血症，削弱人体的某些特定的防御系统，抑制肿瘤免疫力来降低肿瘤的识别率和细胞毒性，还会使全身性药物作用减弱，感染风险增加[26-27]。张辉等[28]发现术前SII和CAR均是影响NSCLC预后的独立危险因素，高水平的SII和CAR提示患者预后不良。Ni等[29]回顾性研究了436例晚期NSCLC患者的全身炎症评分与临床变量的关系，低CAR组的中位淋巴细胞、血红蛋白(hemoglobin, Hb)和前白蛋白(prealbumin, PAlb)水平较高，而高CAR组的中性粒细胞、血小板、单核细胞和球蛋白水平较高。CAR与格拉斯预后评分(glass prognostic score, GPS)、改良格拉斯哥预后评分(modified Glasgow prognostic score, mGPS)、NLR、PLR、单核细胞/淋巴细胞(monocyte to lymphocyte ratio, MLR)均呈正相关，且是OS的独立危险因素，其预后准确性优于GPS、mGPS、NLR、PLR或MLR。因此，CAR与SII联合预测可以为预后较差的NSCLC患者选择最佳治疗方案，这些患者可能需要更多的支持和姑息治疗。
3.2 晚期肺癌炎症指数
晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammatory index, ALI)作为NSCLC患者的新型预后生物标志物，由体质量指数(body mass index, BMI)、ALb和NLR组成，较低的BMI、ALb及高NLR导致低ALI的肺癌患者OS、PFS及无复发生存期(relapse-free survival, RFS)较短[30]。Tomita等[31]收集了341名NSCLC患者，该项研究中SII、ALI与NSCLC患者的生存相关，且SII和ALI的最佳临界值分别为471.2和37.66。Shiroyama等[32]收集了2015年12月—2016年5月之间日本三家医疗机构使用Nivolumab治疗201例晚期NSCLC患者的资料，多因素分析发现治疗前ALI是接受Nivolumab的晚期NSCLC患者发生早期进展的独立预测指标，ALI < 18与PFS较低和早期进展的可能性更高，并有助于确定临床中可能受益于Nivolumab治疗的患者。Wang等[33]分析了华西医院胸外科2014年1月至2016年6月诊断为早期NSCLC并接受胸腔镜手术肺切除术的患者的资料，多因素分析表明与术前ALI较高的患者相比，术前ALI较低的患者的OS(P < 0.001)和无病生存期(disease free survival, DFS)(P < 0.001)较差。因此，国内外研究均显示SII和ALI与NSCLC患者的生存显著相关，二者能够预测NSCLC患者不同治疗方式的预后，在临床诊疗中具有重要意义。
3.3 PNI
PNI是反映慢性炎性反应、免疫系统和营养状况的指标，由ALb浓度和淋巴细胞计数组成，可预测癌症患者的预后[34]。低PNI与ALb及淋巴细胞减少有关，ALb是反映人体炎性反应和营养状况的最简单有效的参数，淋巴细胞是PNI的另一要素，可抵抗癌细胞的毒性反应，较低的淋巴细胞数量会削弱全身免疫系统，癌细胞容易逃脱免疫监控，最终增强癌细胞的恶性生物学行为[35]。Ozkan等[1]回顾性分析66例接受根治性放疗的NSCLC患者资料，通过单因素和多因素生存分析发现低PNI(≤45.45)在不良反应率方面具有相关性(P=0.024)。Zhang等[36]认为SII与肺癌患者预后显著相关，可作为肺癌患者的有效预后因素，SII高的患者与SII低的患者相比OS较短。因此，PNI与SII二者联合监测可全面反映患者的免疫炎性反应及营养情况，更加准确地预测NSCLC患者的预后。
4 小结及展望
综上所述，SII作为一种反映全身免疫炎性反应状态的综合性指标，对NSCLC患者不同治疗方式的预后预测作用不断得到证实。此外，SII与一些免疫营养指标的联合能够提高总体临床预测价值，可能是预测恶性肿瘤预后的新方向。但目前仍存在一些问题，如SII临界值没有标准点，这可能会影响SII的临床适用性。此外，某些疾病如血液系统性疾病、风湿免疫性疾病、感染性疾病等也可能影响循环中的免疫炎性反应细胞，进而影响SII的稳定性。因此，虽然目前SII及与其他指标的联合预测在NSCLC的预后中已取得了初步成果，但仍需要大样本、多中心的前瞻性研究继续探索，制定出合适、规范的临界值来更好的指导临床工作。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：白钰明：研究设计、实验实施和论文撰写李 金：实验实施施琳、贾永峰：查阅文献、提出修改建议刘 霞：数据分析云 芬：实验指导和论文审校 -
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图 2 三组细胞两两比较的差异基因火山图
Figure 2 Differential gene volcanoes for three groups of cells in pairwise comparison
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图 5 qRT-PCR验证转录组差异基因MCAM和ABCC3
Figure 5 qRT-PCR validation of transcriptome differential genes MCAM and ABCC3
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图 6 三组细胞MCAM蛋白水平的表达
Figure 6 Expression of MCAM at protein level in three groups of cells
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图 7 敲除LINC01614对A549细胞IC50的影响
Figure 7 Effect of LINC01614 knockdown on IC50 of A549 cells
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图 8 敲除LINC01614对A549细胞迁移能力的影响(×100)
Figure 8 Effect of LINC01614 knockdown on migration ability of A549 cells (×100)
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