-
摘要:
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，中国胃癌发病及死亡人数几乎占全球发病和死亡人数的50%。晚期胃癌生存预后差。随着个体化精准治疗的发展，靶向治疗及免疫治疗已成为综合治疗的热点，本文就近年来晚期胃癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗研究进展作简要综述。
Abstract:Gastric cancer is one of the most common malignant tumors worldwide. The number of gastric cancer cases and related deaths in China accounts for almost half of the global data. The survival prognosis of advanced gastric cancer is poor. With the development of individualized precision therapy, targeted therapy and immunotherapy have become the focus of comprehensive therapy. This paper reviews the latest research progress of chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy for advanced gastric cancer.
-
Key words:
- Gastric cancer /
- Chemotherapy /
- Targeted therapy /
- Immunotherapy
-
0 引言
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，根据2020年最新流行病学数据，其发病率和病死率居全球恶性肿瘤的第五位和第四位[1]。在中国，胃癌同样也是高发瘤种之一，其发病及死亡人数约占全球发病和死亡人数的50%。早期胃癌预后相对较好，通过外科手术、辅助化疗以及放疗等治疗手段，5年生存率可达到95%。但胃癌早期症状并不典型，有些仅表现为上腹部不适、食欲缺乏或呃逆等，当患者症状明显来院就诊时往往病情已进展到晚期。晚期胃癌预后差，5年生存率低，Ⅳ期患者5年生存率往往不到10%。目前传统化疗仍是晚期胃癌治疗的基石，但传统化疗的治疗效果有限，随着个体化精准治疗的发展，靶向治疗及免疫治疗已成为综合治疗的热点，这些综合治疗在晚期胃癌治疗中取得了一定效果，为晚期胃癌患者带来新的希望。本文就晚期胃癌的主要治疗药物及其研究进展作一简要概述。
1 晚期胃癌的化疗
既往研究表明，未经治疗的晚期胃癌患者，中位总生存时间（overall survival, OS）仅有3~4个月，而接受系统性化疗的患者，中位OS可达1年左右，而且经治疗的晚期胃癌患者生活质量有明显的改善[2]。目前临床常用化疗药物包括氟尿嘧啶类（5-Fu、替吉奥和卡培他滨）、铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉烷类（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、多西他赛）、拓扑异构酶抑制剂（伊立替康）和蒽环（多柔比星、表柔比星）等。美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network, NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（chinese society of clinical oncology, CSCO）指南推荐氟尿嘧啶联合铂类或者紫杉烷类作为晚期胃癌一线治疗的化疗药物，中国往往以氟尿嘧啶联合奥沙利铂为一线首选治疗方案。如果患者身体状况耐受也可考虑三药化疗方案。既往一项多中心Ⅱ期FNF-004随机研究[3]，探索POF（紫杉醇+FOLFOX）、IP PAC（腹腔紫杉醇灌注+FOLFOX）、FOLFOX三种方案一线治疗晚期胃癌的疗效。结果显示，POF、IP PAC和FOLFOX三种方案的无进展生存期（progression free survival, PFS）分别为6.148、6.214和4.405个月，客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为56.7%、37.9%和36.6%。与FOLFOX方案相比，POF和IP PAC方案显著延长了患者的PFS，但只有POF方案显著提高了ORR。三组之间不良反应差异无统计学意义。FOLFIRINOX三药化疗方案在胰腺癌和肠癌中取得较好疗效。2020年JAMA杂志公布了FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）一线治疗晚期胃食管癌的疗效与安全性的一项Ⅱ期研究结果[4]，这项单臂Ⅱ期试验，纳入了67例患者，其中HER2阳性患者26例（39%）。结果表明，主要研究终点ORR在HER2阴性患者中达61%，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗联合FOLFIRINOX治疗的ORR为85%。同时，该方案可有效改善HER2阴性和HER2阳性患者的PFS（分别为8.4和13.8个月）与OS（分别为15.5和19.6个月）。我们推测FOLFIRINOX方案联合或不联合曲妥珠单抗可能也是晚期胃食管交界腺癌患者一线治疗的一种选择。
传统的化疗药物目前仍是晚期胃癌的主要治疗药物，但近二十年来几乎没有新的研究进展。日本的TAS102（曲氟尿苷替匹嘧啶）是一种新型口服细胞毒性化学药物，其成分包括三氟胸苷和替匹嘧啶。替匹嘧啶能抑制胸苷磷酸化酶降解三氟胸苷，维持其血药浓度，增强抗肿瘤活性；三氟胸苷能抑制胸苷酸合成酶活性，进而阻断由尿嘧啶合成胸腺嘧啶途径，影响肿瘤细胞DNA合成，导致肿瘤细胞凋亡。TAGS研究[5]纳入507例二线及以上化疗失败的晚期胃癌患者，随机给予TAS-102或安慰剂治疗，研究发现，与安慰剂组相比，TAS102组的总生存期有所改善（中位OS 5.7月 vs. 3.6月，P=0.00058，中位PFS 2.0月 vs. 1.8月，P < 0.0001），主要不良反应为血液学毒性及消化道反应。TAS102已被FDA获批晚期胃癌后线治疗。
2 晚期胃癌的靶向治疗
近年来，随着精准治疗的发展，除了曲妥珠单抗，已有多种靶向药物被应用于胃癌的治疗，以下为目前胃癌临床治疗中常见的靶向药物，以及近年来在胃癌靶向中的研究进展。
2.1 表皮生长因子受体信号通路
HER2是一种细胞膜表面结合的受体酪氨酸激酶，是首个用于胃癌临床实践的分子生物标志物。据报道有6%~30%的胃癌患者存在HER2过表达，中国胃癌HER2阳性（IHC 2+/FISH阳性或IHC 3+）率约为12%[6]。
曲妥珠单抗是最为经典的抗HER2药物，ToGA研究[7]发现，HER2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组比较，中位OS差异具有统计学意义（13.8月 vs. 11.1月, P=0.0046），HER2高表达患者的中位OS可达16个月。该研究表明HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗可显著获益。目前CSCO指南仍将曲妥珠单抗联合化疗作为晚期HER2阳性胃癌一线推荐。
继曲妥珠单抗之后，研究者在胃癌中还进行了一系列抗HER2的其他靶向药物的研究，如帕托珠单抗、TDM-1等药物的研究，但均以失败告终[8-9]。近年来，新型抗HER2治疗，特别是抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）则将抗HER2治疗向前推进一步。
DS-8201（T-DXd）是一种新型ADC药物，是将抗HER2抗体和新型拓扑异构酶1抑制剂DXd通过连接子连接，靶向内吞到肿瘤细胞内，连接子裂解释放细胞毒药物至肿瘤细胞内，从而达到杀伤肿瘤细胞作用。日本的DESTINY-Gastric01是一项随机Ⅱ期试验[10]，共入组187例接受过至少二线治疗的HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者，按2:1的比例随机接受DS-8201或化疗，结果显示DS-8201和化疗组的中位OS分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），两组的ORR分别为51%和14%（P < 0.001），中位PFS分别为5.6个月和3.5个月（HR=0.47）。从结果可以看到，相较于对照组，DS-8201组有较好的抗肿瘤活性。值得注意的是，DS-8201组间质性肺炎发生率达到10%，在临床使用中要关注这方面的不良反应。2020年9月，DS-8201在日本获批新的胃癌适应证上市，成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。但还未在我国获批适应证，目前正在进行国内上市前的临床研究。
维迪西妥单抗（RC48-ADC）是我国研发的靶向HER2的ADC药物，其作用机制与DS-8201类似。C008研究[11]是一项单臂多中心Ⅱ期研究，入组经过二线及以上治疗的HER2阳性（免疫组织化学2+或3+）晚期胃癌患者，接受维迪西妥单抗治疗，结果显示：ORR为24.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。目前维迪西妥单抗在中国已获批用于接受过2种及以上系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗。
其他新型抗HER2药物目前正在进行Ⅰ、Ⅱ期临床研究，也展现了一定的抗肿瘤活性。Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的双特异性抗体，能够同时结合HER2靶点的2个不同位点。2021年ASCO-GI上公布的Ⅰ期研究结果显示[12]，Zanidatamab单药组的ORR为38%，DCR为62%，中位缓解持续时间（DoR）为6.0个月；Zanidatamab+化疗组的ORR为60%，DCR为85%，中位DoR为8.9个月。目前Ⅱ期研究正在进行中。Margetuximab也是一种抗HER2抗体，在Fc结构域进行优化，从而达到疗效增强。在一项单臂Ⅰb/Ⅱ期研究中[13]，95例接受标准治疗失败的HER2阳性胃癌患者采用Margetuximab联合帕博利珠单抗治疗，结果显示，ORR为18%，DCR为53%，mPFS为2.7个月，mOS为12.5个月。因此，Margetuximab被FDA批准成为晚期胃癌的“孤儿药”。这些新的抗HER2药物丰富了HER2阳性晚期胃癌患者的治疗选择。
2.2 血管内皮生长因子受体信号通路
新生血管的形成是肿瘤转移的关键因素，人血管内皮生长因子（VEGF）的高表达与胃癌的侵袭性和预后不良相关。VEGFR通过与VEGF结合，改变血管通透性，促进内皮细胞增殖，增进细胞外基质降解及肿瘤转移。因此，如果阻断血管内皮生长因子受体信号通路则可以阻断胃癌组织中血管的增殖，达到抑制肿瘤生长的作用。目前在胃癌治疗中抑制该信号通路的药物主要包括大分子单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂。
雷莫芦单抗是VEGFR⁃2单克隆抗体，作用于VEGFR-2，达到抑制肿瘤生长的作用。REGARD研究[14]发现，与安慰剂组比较，雷莫芦单抗组能显著延长接受标准治疗失败的晚期胃癌患者中位PFS（2.1月 vs. 1.3月，P < 0.001）和中位OS（5.2月 vs. 3.8月，P=0.047）。一项雷莫芦单抗联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗晚期胃癌的RAINBOW研究发现，雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗组较紫杉醇单药组有更长的中位OS（9.6月 vs. 7.4月，P=0.0169），中位PFS也有明显改善（4.4月 vs. 2.9月，P < 0.0001），雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗组的ORR为28%[15]。因此，2014年雷莫芦单抗获FDA批准上市作为晚期胃癌二线治疗方案。在东亚进行的Ⅲ期的桥接研究RAINBOW-Asia研究[16]中，中国的患者占绝大多数，雷莫芦单抗+紫杉醇和紫杉醇组的中位PFS分别是4.14个月和3.15个月（P=0.0184），中位OS分别是8.71个月和7.92个月（P=0.7426），患者耐受性良好。基于以上研究，2022年CSCO指南推荐雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗。
除了雷莫芦单抗之外，晚期胃癌临床三线标准治疗方案之一的阿帕替尼也是一种小分子的VEGFR-2抑制剂，其于2014年在国内被批准用于晚期胃/胃食管结合部腺癌的后线治疗。中国的一项Ⅲ期临床研究探索阿帕替尼在晚期胃癌三线及后线治疗的疗效，结果显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼组中位总生存期延长（6.5月 vs. 4.7月，P=0.0156），中位PFS也有所改善（2.6月 vs. 1.8月，P < 0.001）[17]。
除了抗HER2靶向药物及抗VEGFR靶向药物在胃癌治疗领域取得不错的疗效，其他新型靶向药物也在不断地探索。
大约50%~60%的胃癌患者具有Claudin 18.2（CLDN18.2）的表达。在正常情况下，该蛋白仅表达在分化的胃黏膜上皮细胞中，当发生癌变时，它会在原发性胃癌及其转移病灶中表达，该靶点已成为抗肿瘤药物分子靶点研究热点[18]。Zolbetuximab是针对Claudin 18.2靶点的治疗药物, 它是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，能与肿瘤细胞表面的CLDN18.2特异性结合，具有良好的安全性及客观缓解率（ORR为33.3%）。Ⅱ期FAST研究[19]显示，在CLDN18.2阳性胃癌患者中，和表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）化疗相比，使用Zolbetuximab+EOX化疗可带来PFS的显著延长，两组中位PFS分别为7.5个月和5.3个月（P < 0.0005），同时OS具有显著改善，两组中位OS分别是13.0个月和8.3个月（P < 0.0005），两组ORR分别为39%和25%。Ⅱ期ILUSTRO研究[20]的队列2评估了Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗CLDN18.2阳性晚期胃及胃食管腺癌的疗效。19例可评估患者中，ORR达到63.2%，中位PFS为13.7个月，常见不良反应为恶心和呕吐。目前Ⅲ期双盲安慰剂对照研究正在进行中。
成纤维细胞生长因子（FGF）/成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路与癌细胞的生长发育有关。FGFR2b是在胃和皮肤等部位上皮细胞中发现的FGFR的一种亚型。大约5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，HER2阴性的胃癌中FGFR2b阳性比例可高达30%。Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号，从而抑制肿瘤生长。FIGHT研究[21]入组155例FGFR2b过表达和（或）基因扩增、HER2阴性的初治晚期胃或胃食管腺癌患者，随机接受Bemarituzumab+mFOLFOX6或安慰剂+mFOLFOX6治疗，主要研究终点为PFS。结果显示，Bemarituzumab组中位PFS较安慰剂组延长了2.1个月（9.5月 vs. 7.4月, P=0.07），中位OS尚未达到，安慰剂组为12.9个月（P=0.03），ORR提高了13%（53% vs. 40%, P=0.106）。
约4%~6%的胃癌患者携带间质上皮转化因子（mesenchymal epithelial transition factor, MET）扩增[22-23]，MET扩增胃癌患者对MET抑制剂赛沃替尼等具有良好反应。韩国的一项针对胃癌的Ⅱ期伞式研究（VIKTORY研究）[24]，共有715例患者接受测序后纳入分子驱动的患者组，其中包括伴有MET扩增的胃癌患者。伴有MET扩增的患者接受赛沃替尼单药治疗，结果显示ORR为50%。今年ASCO报道的根据基因型行精准治疗的中国真实世界研究，11例MET扩增胃癌患者接受克唑替尼或治疗，ORR为27%，中位PFS为2.1个月，中位OS为3.7个月。这些小样本研究提示MET抑制剂对于MET扩增胃癌起到一定疗效，但由于样本量小，还需要大型研究来证实。
3 晚期胃癌的免疫治疗
肿瘤的免疫治疗是目前研究较多的一种新型的治疗方式，在各瘤种中得到广泛应用。人体活化的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）表达程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）。PD-1与肿瘤细胞程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）结合，而CTL-4与共刺激分子CD28共同竞争结合B7分子，从而导致CTL凋亡并抑制免疫反应。肿瘤细胞主要通过干扰CTLA-4、PD-1和PDL-1免疫检查点逃避人体免疫监视作用。目前临床常见免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抗体及CTL-4抗体。
3.1 PD-1抗体
PD-1是T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，肿瘤细胞可以表达PD-L1或者PD-L2，与T细胞表面的PD-1结合，使其躲避机体识别机制而发生免疫逃逸[24]。而PD-1检查点抑制剂可通过与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，使T细胞重新激活，进而达到杀灭肿瘤的目的。目前临床常用PD-1/PD-L1抗体种类较多，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及国产信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞丽珠单抗等。
纳武利尤单抗是人源化抗PD-1单克隆抗体（IgG4型），被FDA批准用于晚期胃癌的治疗。Ⅲ期的ATTRACTION-02研究[25]，比较了纳武利尤单抗和安慰剂作为三线晚期胃癌治疗的疗效。研究发现，纳武利尤单抗组与安慰剂组在晚期二线标准治疗失败的胃癌患者中中位OS差异显著（5.26月 vs. 4.14月，P < 0.0001），且获益不受患者PD-L1表达水平影响。基于此研究，中国2020年批准纳武利尤单抗用于晚期胃癌的三线治疗。纳武利尤单抗在胃癌一线免疫治疗也进行了系列研究，并取得了阳性的结果。ATTRACTION-4研究[26]发现，纳武利尤单抗联合SOX或CapeOX一线治疗晚期HER2阴性胃癌患者，两组都有较高的ORR（57.1% vs. 76.5%）和mPFS（9.7月 vs. 10.6月）。Checkmate 649研究[27]是一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究，共纳入全球多个国家及地区的2 031例患者。患者被随机分配到3个治疗组，分别接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和单纯化疗治疗。研究发现在肿瘤免疫CPS评分≥5患者人群，对比单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS有明显改善（14.4月 vs. 11.1月，P < 0.0001），纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS同样较单纯化疗组有明显差异（7.7月 vs. 6.0月；P < 0.0001）。同时研究发现，在所有随机人群中同样也观察到OS获益。基于CheckMate 649和ATTRACTION-4研究结果，纳武利尤单抗+化疗已经成为PD-L1 CPS≥5乃至全人群的标准一线治疗。2021年CSCO指南中，纳武利尤单抗联合化疗作为晚期HER2阴性胃癌（CPS≥5）一线治疗的Ⅰ级推荐。
帕博利珠单抗（pembrolizumab）也是人源化的、具有高亲和力的PD-1单克隆抗体。Ⅱ期的KEYNOTE059研究发现[28]帕博利珠单抗在晚期胃癌后线治疗中ORR为11.6%，中位OS为5.6个月，亚组分析发现PD⁃L1阳性患者比PD⁃L1阴性患者具有更高的ORR（15.5% vs. 6.4%），表明PD⁃L1阳性患者更易从帕博利珠单抗中获益，因此2017年9月FDA批准帕博利珠单抗用CPS≥1、PD⁃L1阳性晚期胃癌三线治疗。在胃癌二线免疫治疗探索中，Keynote061研究[29]比较晚期胃癌患者（CPS≥1）二线使用帕博利珠单抗或单药紫杉醇的疗效，结果显示：两组间中位OS分别为9.1个月和8.3个月（P=0.0421），中位PFS时间为1.5个月和4.1个月，总体来说胃癌二线单药帕博利珠单抗未取得阳性结果。在晚期HER2阴性的胃癌一线Keynote062研究[30]中，也没有发现帕博利珠单抗组或者联合化疗组较单纯化疗组较有显著的OS的改善。但综合分析Keynote059/061/062研究中的dMMR或者MSI-H人群发现，对于MSI-H或者dMMR的胃癌患者，帕博利珠单抗单药或者联合化疗有较高的ORR、中位PFS及中位OS[31]。2022年CSCO指南推荐MSI-H或者dMMR患者一线使用帕博利珠单抗单抗治疗。
信迪利单抗是我国研发的PD-1抗体，其Ⅲ期ORIENT16研究[32]入组初治650例晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，按1:1随机接受联合信迪利单抗或安慰剂联合化疗。研究结果发现，与安慰剂+化疗组相比，信迪利单抗+化疗组在CPS≥5的患者（中位OS：18.4 vs. 12.9月，P=0.0023）和整体患者中OS均显著延长（中位OS：15.2 vs. 12.3月，P=0.0090）。在PFS方面，信迪利单抗+化疗组CPS≥5的患者（mPFS 7.7 vs. 5.8月，P=0.0002）和所有患者（mPFS 7.1 vs. 5.7月，P < 0.0001）均优于化疗组。CPS≥5患者中信迪利单抗联合化疗组ORR明显高于化疗组，分别为72.8%和59.6%，中位DoR分别为8.4和5.5个月。所有接受治疗的患者中，信迪利联合化疗组发生3级治疗相关不良事件为59.8%，安慰剂+化疗组为52.5%，两组间无明显差异。基于以上研究，2022年CSCO指南将信迪利单抗联合化疗写进一线治疗推荐。
3.2 PD-L1抗体
Avelumab是一种人源性抗PD-L1单克隆抗体，作为晚期胃癌患者一线维持或二线治疗的药物，具有良好的临床活性及耐受性[33]。JAVELIN Gastric 100是一项Ⅲ试验[34]，比较了阿维单抗和化疗分别作为一线维持治疗对HER2阴性胃癌患者的疗效。在全部或明确为PD-L1阳性的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，Avelumab维持治疗对比继续化疗OS未见显著获益。然而，Avelumab维持治疗的不良反应较继续化疗轻，并显示出反应时间延长等临床优势。
恩沃利单抗是中国首个上市的PD-L1抗体，基于其国内多中心、单臂KN035-CN-006Ⅱ期研究结果[35]，dMMR或者MSI-H晚期胃癌组患者ORR为44.4%，1年OS率为83.3%，恩沃利单抗于2021年11月被批准用于不可切除或转移性的MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗，也被写进2022年胃癌CSCO指南的推荐。
3.3 PD-1联合CTLA-4治疗
CTLA-4抗体有可能阻断关键的协同抑制信号，从而导致晚期胃癌患者T细胞活化。抗CTLA-4联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能会产生协同作用，增强抗肿瘤效果。在Checkmate032研究[36]中，纳武利尤单药或联合Ipilimumab后线治疗晚期胃癌，纳武利尤单抗1 mg/kg联合Ipilimumab 3 mg/kg组的ORR达到24%，中位OS达到6.9个月。但在Checkmate649研究[27]中，纳武利尤单抗联合Ipilimumab一线治疗晚期胃癌患者（CPS≥5），ORR为27%，中位PFS为2.8个月，较化疗组无明显改善。抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1治疗是否一定会给胃癌患者带来疗效，可能需要筛选优势人群。
3.4 PD-1/CTLA-4双特异性抗体
PD-1联合CTLA-4的双免治疗可能带来一定疗效，但不良反应较单免治疗明显增加。AK104是一种PD-1/CTLA-4双抗，今年ASCO会议报告AK104联合XELOX在胃癌症队列的Ⅰb/Ⅱ期研究结果[37]，探索了免疫双抗的疗效和安全性。研究共入组96例患者，ORR为65.9%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为92.0%，mPFS为7.10月，mOS为17.41月。目前Ⅲ期研究正在进行中，AK104联合化疗可能是晚期胃癌患者潜在的新一线治疗选择。
3.5 免疫联合靶向治疗
基于众多的胃癌免疫治疗研究，目前免疫治疗在晚期HER2阴性胃癌治疗中占据重要的一席之地。除了免疫联合化疗在晚期胃癌治疗中占据重要地位，其他联合的方式如免疫联合抗血管靶向、免疫联合其他靶向等治疗模式也在进行研究并取得一定成果。这些治疗模式的探索也为晚期胃癌患者带来更多的选择。
抗PD-1与抗VEGFR-2同样具有协同效应，能减少T细胞耗竭、增强抗肿瘤免疫。免疫联合抗血管治疗模式也是很多肿瘤治疗方案的探索，晚期胃癌的治疗中，也有很多Ⅰ期或者Ⅱ期临床研究的探索。REGONIVO[38]探索了纳武尤利单抗联合瑞戈非尼治疗晚期胃癌或结直肠癌的安全剂量和临床获益率。其中胃癌亚组研究结果显示，瑞戈非尼联合纳武尤利单抗中位PFS为5.6个月，中位OS为12.3个月，ORR为44%。但由于例数较少，是否在扩大样本中能有相同的疗效，需要进一步验证。NivoRam研究[39]入组46例一线治疗失败的晚期胃癌患者，二线给予纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗治疗，结果显示，ORR为26.7%，DCR为62.2%，中位OS达9个月。而在EPOC1706的研究[40]中，探索了晚期胃癌一线或者二线予帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效，29例患者入组，其中20例患者达到客观缓解，ORR为69%，中位PFS为7.1个月，中位OS未达到。卡瑞利珠单抗联合化疗续贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅱ期临床试验中[41]，HER2阴性的晚期胃癌患者一线先接受卡瑞利珠单抗联合CaPOX方案4~6疗程，之后给予卡瑞丽珠+阿帕替尼维持治疗。患者ORR为58.3%，DCR为76.7%。中位OS为14.9个月，中位PFS为6.8个月。免疫联合抗血管治疗目前已有的证据多为Ⅰ、Ⅱ期研究结果，免疫联合抗血管的治疗模式目前正在进一步的探索。
HER2阳性的胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗目前仍为标准治疗。有研究报道，曲妥珠单抗可以刺激HER2特异性T细胞应答，增加肿瘤PD-L1表达，抗PD-1抗体有助于曲妥珠单抗增强T细胞特异性免疫，抗HER2联合抗PD-1/PD-L1抗体在理论上有协同作用。一项Ⅱ期研究[42]探索帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管结合部腺癌的疗效，入组37例患者，结果显示ORR达到91%，DCR为100%，中位PFS为13.0个月。基于该前期研究的结果，Ⅲ期临床研究Keynote-811已经开展，比较帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性晚期胃癌患者的有效性和安全性，2021年ASCO公布中期结果，提示两组的ORR分别为74.4%和51.9%（P=0.00006），虽然最终的PFS及OS结果还没公布，但基于中期数据，2022年CSCO指南对HER2阳性患者予化疗联合曲妥珠单抗+帕博利珠单抗的Ⅲ级推荐。
4 小结
目前晚期胃癌主要是以药物治疗为主的综合治疗，尽管晚期胃癌患者预后较差，但新型化疗药物、靶向药物的出现给晚期胃癌的综合治疗带来了新的希望。目前一些新型化疗药物、靶向治疗、免疫治疗还在进行临床研究，也有了一些初步的疗效报道。同时，免疫检查点抑制剂联合其他药物的治疗模式也在不断探索中，这将给患者带来新的选择，也将给晚期胃癌患者带来更大的生存获益。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：董彩霞：论文撰写袁瑛：论文审校 -
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. doi: 10.3322/caac.21660
[2] Fanotto V, Cordio S, Pasquini G, et al. Prognostic factors in 868 advanced gastric cancer patients treated with second-line chemotherapy in the real world[J]. Gastric Cancer, 2017, 20(5): 825-833. doi: 10.1007/s10120-016-0681-6
[3] Park H, Jin RU, Wang-Gillam A, et al. mFOLFIRINOX for the Treatment of Advanced Gastroesophageal Cancers: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(8): 1231-1240. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2020
[4] Lin RB, Chen YG, Zhu JF, et al. POF(paclitaxel plus FOLFOX) versus IP PAC (intraperitoneal paclitaxel plus FOLFOX) versus FOLFOX as a first-line treatment in advanced gastric cancer (AGC): Update from a multicenter, randomized phase Ⅱ trial, FNF-004 trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(suppl 15): 4035.
[5] Shitara K, DoiT, Dvorkin M, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(11): 1437-1448. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30739-3
[6] 《胃癌HER2检测指南(2016版)》专家组. 胃癌HER2检测指南(2016版)[J]. 中华病理学杂志, 2016, 45(8): 528-532. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.08.007 Expert Group of Guideline for HER2 detection in gastric cancer (2016 version). Guideline for HER2 detection in gastric cancer (2016 version)[J]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi, 2016, 45(8): 528-532. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.08.007
[7] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742): 687-697. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X
[8] Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): Final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(10): 1372-1384. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30481-9
[9] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 640-653. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30111-0
[10] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(25): 2419-2430. doi: 10.1056/NEJMoa2004413
[11] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase Ⅱ study[J]. Cancer Commun (Lond), 2021, 41(11): 1173-1182. doi: 10.1002/cac2.12214
[12] Funda MB, Erika PH, Muralidhar B, et al. Zanidatamab (ZW25) in HER2-expressing gastroesophageal adenocarcinoma (GEA): Results from a phase I study[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(suppl 3): 164.
[13] Catenacci DVT, Kang YK, Park H, et al. Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22-05): a single-arm, phase 1b-2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(8): 1066-1076. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30326-0
[14] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): An international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 383 (9911): 31-39. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5
[15] Wilke H, Muro K, van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): A double-blind, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1224-1235. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6
[16] Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6(12): 1015-1024. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00313-7
[17] Li J, Qin S, XU J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J]. Clin Oncol, 2016, 34(13): 1448-1454.
[18] Zhu G, Foletti D, Liu X, et al. Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and Pancreatic Cancer[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 8420. doi: 10.1038/s41598-019-44874-0
[19] Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase Ⅱ study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma[J]. Ann Oncol, 2021, 32(5): 609-619. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.005
[20] Samuel JK, Keun-Wook L, Jean-Philippe M, et al. Phase 2 study of zolbetuximab plus mFOLFOX6 in claudin 18.2 positive locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ): ILUSTRO cohort 2[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl): e160163.
[21] Wainberg ZA, Enzinger PC, Kang YK, et al. Randomized double-blind placebo-controlled phase 2 study of bemarituzumab combined with modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) in first-line (1L) treatment of advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT)[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(3_suppl): 160. doi: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.160
[22] Catenacci DV, Ang A, Liao WL, et al. MET tyrosine kinase receptor expression and amplification as prognostic biomarkers of survival in gastroesophageal adenocarcinoma[J]. Cancer, 2017, 123(6): 1061-1070.
[23] Lee J, Kim ST, Kim K, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial[J]. Cancer Discov, 2019, 9(10): 1388-1405. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0442
[24] Tang W, Chen Y, Chen S, et al. Programmed death-1(PD-1) polymorphism is associated with gastric cardia adenocarcinoma[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(5): 8086-8093.
[25] Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10111): 2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5
[26] Boku N, Ryu MH, Kato K, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated, unresectable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized, phase Ⅱ trial (ATTRACTION-4)[J]. Ann Oncol, 2019, 30(2): 250-258. doi: 10.1093/annonc/mdy540
[27] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma(CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10294): 27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2
[28] Fuchs CS, DoiT, Jang RW, et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(5): e180013. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0013
[29] Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2018, 392(10142): 123-133. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31257-1
[30] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(10): 1571-1580. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3370
[31] Chao J, Fuchs CS, Shitara K, et al. Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials[J]. JAMA Oncol, 2021, 7(6): 895-902. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0275
[32] Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase Ⅲ study[J]. Ann Oncol, 2021, 32: S1331.
[33] Moehler M, Ryu MH, Dvorkin M, et al. Maintenance avelumab versus continuation of first-line chemotherapy in gastric cancer: JAVELIN Gastric 100 study design[J]. Future Oncol, 2019, 15(6): 567-577. doi: 10.2217/fon-2018-0668
[34] Moehler M, Dvorkin M, Boku N, et al. PhaseⅢ Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers: Results From JAVELIN Gastric 100[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(9): 966-977. doi: 10.1200/JCO.20.00892
[35] Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. J Hematol Oncol, 2021, 14(1): 95. doi: 10.1186/s13045-021-01095-1
[36] Janjigian YY, Bendell J, Calvo E, et al. CheckMate-032 study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(28): 2836-2844. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6212
[37] Ji JF, Shen L, Gao XG, et al. A phaseⅠb/Ⅱ, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(4_suppl): 308. doi: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.308
[38] Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer: an open-label, dose-escalation, and dose-expansion phase Ib trial (REGONIVO, EPOC1603)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38 (18): 2053-2061. doi: 10.1200/JCO.19.03296
[39] Hara H, Shoji H, Takahari D, et al. PhaseⅠ/Ⅱ study of ramucirumab plus nivolumab in patients in second line treatment for advanced gastric adenocarcinoma (NivoRam study)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(4_suppl): 129. doi: 10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.129
[40] Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(8): 1057-1065. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30271-0
[41] Peng Z, Wei J, Wang F, et al. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib as first-line therapy for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(11): 3069-3078. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4691
[42] Janjigian YY, Maron SB, Chatila WK, et al. First-line pembrolizumab and trastuzumab in HER2-positive esophageal, gastric, or gastro-esophageal junction cancer: an open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6): 821-831. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30169-8
-
期刊类型引用(7)
1. 陈雅芳，许瑞旭，邱美云，高恒，张丽文. 基于耳揿针埋针联合中药穴位贴敷的针对性护理在胃癌病人临床护理中的应用效果. 全科护理. 2025(01): 153-156 . 
百度学术
2. 张伟康，胡志耀，钟剑锋，姜德培，文学，王新友，陈泓磊. BLM基因与胃癌免疫浸润水平及临床预后的相关性分析. 消化肿瘤杂志(电子版). 2024(02): 194-200 . 百度学术
3. 闫微婕，杜贞华，黄忠献，林文俐. 动脉灌注化疗在胃癌新辅助治疗中的应用. 中国肿瘤临床. 2024(15): 801-805 . 百度学术
4. 高婷婷，丁井永，李珊，于德全. 扶正固本祛邪加减方联合调强放疗治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌的临床效果观察. 新疆医科大学学报. 2023(06): 832-836 . 百度学术
5. 谢刚，张静，卢今. 艾迪注射液降低胃癌患者化疗过程中骨髓抑制发生率及其影响因素的研究. 中国医院用药评价与分析. 2023(06): 673-677+681 . 百度学术
6. 王龙彪，刘洪，董天雄. 中心体扩增细胞占比和C反应蛋白-白蛋白比值对胃癌根治术治疗预后的预测价值. 中华普通外科学文献(电子版). 2023(05): 352-356 . 百度学术
7. 冯立宗，陈永强，张志鹏，张坚. 基于倾向性匹配对进展期胃癌病人根治性手术联合腹腔热灌注化疗安全性的评估. 青岛大学学报(医学版). 2023(05): 671-674 . 百度学术
其他类型引用(24)
计量
- 文章访问数: 2121
- HTML全文浏览量: 650
- PDF下载量: 736
- 被引次数: 31
下载:
