Development and Validation of Prognostic Nomogram Based on Negative Lymph Node Count for Patients with Gastric Signet Ring Cell Carcinoma
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摘要:目的
探讨阴性淋巴结数目(NLNC)对胃印戒细胞癌(GSRC)患者预后的影响及构建GSRC患者的预后预测模型。
方法基于SEER数据库收集GSRC患者2101例，随机分为建模组和验证组，检验临床病理特征与GSRC预后的关系。多因素Cox比例风险回归模型分析影响总生存的独立危险因素并建立预后预测模型。一致性指数(C-index)、校准曲线、净分类指数(NRI)、综合判别指数(IDI)和临床决策曲线(DCA)对列线图进行准确性和临床适用性评估。
结果所有患者按照7:3比例划分，建模组1473例，验证组628例。NLNC > 10是GSRC患者预后的保护因素(HR=0.578, 95%CI: 0.504~0.662)，根据多因素Cox比例风险回归模型筛选的变量建立Nomogram图，建模组和验证组的C-index分别为0.737(95%CI: 0.720~0.753)和0.724(95%CI: 0.699~0.749)，区分度良好，校准曲线显示模型的一致性较高。NRI=17.77%，连续NRI=36.34%，IDI=4.2%，表明该模型较传统模型是正向收益，DCA决策曲线远离基准线表明模型临床适用性好。
结论NLNC增加是GSRC患者预后的有利因素。本研究建立的列线图相对准确，可预测GSRC患者的预后。
Abstract:ObjectiveTo explore the influence of negative lymph node count (NLNC) on the prognosis of patients with gastric signet ring cell carcinoma (GSRC) and develop a prognostic nomogram based on NLNC.
MethodsOn the basis of the SEER database, 2 101 patients diagnosed with GSRC were collected and randomly divided into the modeling group and validation group to test the relationship between clinicopathological characteristics and the prognosis of GSRC. The multivariate Cox proportional hazard regression model was used to analyze the independent risk factors affecting overall survival and establish a prognostic prediction model. The consistency index (C-index), calibration curve, net reclassification index (NRI), integrated discrimination improvement (IDI), and decision curve analysis (DCA) were used to evaluate the accuracy and clinical applicability of the nomogram.
ResultsAll patients were divided according to the ratio of 7:3, with 1 473 in the modeling group and 628 in the validation group. NLNC > 10 (HR=0.578, 95%CI: 0.504-0.662, P < 0.001) was a protective factor for the prognosis of patients with GSRC, and the nomogram model was established based on multivariate Cox proportional hazards model. The C-index values of the nomogram were 0.737 (95%CI: 0.720-0.753) and 0.724 (95%CI: 0.699-0.749) in the modeling and validation groups, respectively, showing good discrimination. The calibration curves showed high consistency of the model. NRI=17.77%, continuous NRI=36.34%, and IDI=4.2% indicated that the model had positive returns compared with the traditional model. The DCA was far from the baseline, indicating that the model had good clinical applicability.
ConclusionThe increase in NLNC is a favorable factor for the prognosis of patients with GSRC, and a relatively accurate nomogram was established to predict the prognosis of patients with GSRC and help clinicians conduct individualized prognostic evaluations.
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Key words:
- Gastric signet ring cell carcinoma /
- Negative lymph node count /
- Prognosis /
- Nomogram
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0 引言
过去几十年全球胃癌的发病率和死亡率逐步下降，胃印戒细胞癌(gastric signet ring cell carcinoma, GSRC)作为其中一种特殊的病理类型在胃腺癌中的比例不断上升，达到了35%~45%[1]。GSRC与非GSRC相比，特点是易侵袭、进展迅速、转移风险极高和预后较差[2]。据报道，早期GSRC预后优于其他类型的胃腺癌，而晚期GSRC患者通常预后较差，5年总生存率(overall survival, OS)不足25%[3]。因此早期识别GSRC患者的预后危险因素对临床医生进行个体化评估与制定诊疗方案具有重要意义。
目前已有研究证实p-TNM、肿瘤大小、化疗、腹膜转移及微卫星不稳定等与GSRC患者预后相关[4]。目前p-TNM分期系统中T分期通过原发肿瘤的病理检查即可确定，但精确的N分期很难确定，N分期仅指阳性淋巴结(positive lymph node, PLN)，PLN计数很大程度上取决于所检查的淋巴结总数，但仅检查少量淋巴结可能无法准确预测。送检淋巴结不仅包含PLN，也包含阴性淋巴结(negative lymph node, NLN)，虽然阴性淋巴结数目(negative lymph node count, NLNC)与肿瘤分期无关，但它几乎不受检索到的淋巴结数目的影响[5]，表明NLNC可以被视为一个重要的标志物，甚至可能是改善预后的必要条件[6]。近年来有学者在多种实体肿瘤如食管癌[7-8]、非小细胞肺癌[9]、结直肠癌[10-11]、宫颈癌[12]和肝门部胆管癌[13]中证实了NLNC的增加可以改善肿瘤患者的预后，同样在胃癌[14-15]中也证实了这一点，但是针对GSRC这一特殊的病理类型尚未有研究。
目前临床上缺乏一种基于NLNC准确预测GSRC患者OS的有效工具。本回顾性研究的目的是探究NLNC对GSRC预后的影响并联合其他临床病理因素构建个体化列线图模型。
1 资料与方法
1.1 资料来源
本研究所有数据全部来自美国“监测、流行病学和结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)”数据库，签订SEER主管部门批准本研究数据使用协议后通过SEER*Stat 8.3.9从数据库中下载提取GSRC患者资料。
1.2 患者纳排标准及信息提取
1.2.1 患者纳入及排除标准
从数据库中导出所有GSRC(编码为8490/3)患者数据。纳入标准：(1)组织病理学诊断为GSRC; (2)有且只有一种原发肿瘤; (3)确诊时间为2004年1月1日至2015年12月31日; 排除标准：(1)临床病理信息不完整; (2)术后生存时间小于1月; (3)发生远处转移或远处转移情况未确定。
1.2.2 信息提取
提取患者的年龄、性别、种族、肿瘤大小、部位、组织学等级、pTNM分期、检查淋巴结总数(examined lymph nodes count, ELNC)、NLNC及生存资料等信息。pTNM分期遵循第8版美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)制订的分期系统。
1.3 统计学方法
采用统计软件SPSS25.0及R4.0.3版本。用随机数字法将纳入研究的2 101例GSRC患者按7:3比例随机分为建模组和验证组。分类资料采用计数法，并计算其百分比，χ2或Fisher精确检验比较组间差异。
X-tile软件计算肿瘤大小、ELNC、NLNC的最佳分组截断值。肿瘤部位根据第三版日本胃癌指南[16]划分为上中下三部分。卡方检验分析建模组和验模组患者临床病理信息的差异; Log rank法分析清扫不同NLNC患者的预后并制作Kaplan-Meier生存曲线。单因素和多因素Cox比例风险模型确定独立预后因素; R语言构建Nomogram图并计算C-index，越接近1表示预测模型精度越好。校准曲线越靠近45°参考线，说明预测值与真实值越接近。检验水准α=0.05。净分类指数(net reclassification index, NRI)、综合判别指数(integrated discrimintion improvement, IDI)、临床决策曲线(decision curve analysis, DCA)曲线对预测模型的临床适用性进行评价。
2 结果
2.1 研究对象的临床病理学特征
2.1.1 研究对象筛选流程
从SEER数据库中共导出20 055例GSRC患者资料，最终2 101例GSRC患者被纳入本研究，筛选过程见图 1。
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图 1 GSRC患者筛选流程图Figure 1 Flow chart of GSRC patient selectionGSRC: gastric signet ring cell carcinoma.2.1.2 患者的临床病理学特征
建模组1 473例、验证组628例。两组的人口统计学和临床病理特征见表 1。两组患者年龄、种族、性别、分化等级、肿瘤部位、大小、p-T分期、p-N分期、ELNC和NLNC间差异无统计学意义(P > 0.05)，有可比性。
表 1 建模组和验证组患者的人口统计和病理特征Table 1 Demographic and clinicopathologic variables in modeling and verification groups
2.2 预后影响因素分析
2.2.1 X-tile计算肿瘤大小、ELNC及NLNC的截断值并绘制生存曲线
X-tile软件计算了不同肿瘤大小、ELNC及NLNC对GSRC患者OS的影响，并构建X-tile图，见图 2A~C，将NLNC=10(χmax2=13.2079, P=0.0086)作为最佳截断值。同法计算出肿瘤大小和ELNC的截断值分别为8.0 cm(χmax2=1.7032, P=1.000)和ELNC=16(χmax2=10.5084, P=0.0295)，并绘制了各自的生存曲线，见图 2D~F。NLNC > 10较NLNC≤10组，其HR=0.482(95%CI: 0.423~0.549, P < 0.001)，GSRC患者的5年OS由28.5%增加到54.5%(P < 0.001);肿瘤大小 > 8.0 cm较≤8.0 cm的5年OS由45.0%下降至16.9%(P < 0.001);ELNC > 16与ELNC≤16对GSRC患者5年OS影响差异无统计学意义(P=0.0962)。
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图 2 X-tile计算最佳截断值并绘制OS生存曲线Figure 2 Optimal cutoff value calculated by X-tile and OS curvesA-C: optimal cutoff of NLNC calculated by X-tile software was 10; D: survival curves of different NLNC groups; E: survival curves of different tumor size; F: survival curves of different ELNC.2.2.2 单因素分析
患者的3、5年OS与年龄、种族、肿瘤大小、肿瘤部位、p-T分期、p-N分期和NLNC均有关(P < 0.05)，而与性别、分化等级、ELNC均无关(P > 0.05)，见表 2。
表 2 建模组1473例GSRC患者生存预后的单因素及多因素分析结果Table 2 Univariate and multivariate analyses of overall survival of 1473 GSRC patients in modeling group
2.2.3 多因素Cox比例风险模型分析
肿瘤越大，p-T和p-N分期越高、NLNC越小时HR值越高(均P < 0.001)，预后越差; 此外，女性与男性患者的OS未见明显差异，与单因素分析结果一致; 年龄 < 45岁与45~59岁患者预后无差异，但年龄≥60岁GSRC患者预后明显较差(P < 0.001);白种人预后与黑种人无差异，亚洲人群预后较白种人预后好(P=0.002);肿瘤在胃中部及下部的3年、5年OS较胃上部好(P < 0.001)，见表 2。
2.2.4 基于NLNC分组在不同p-T、p-N分期上的分层分析
亚组分析显示NLNC在不同p-T、p-N分期上仍然被证明是GSRC患者的独立预后因素，见表 3。在不同病理分期上，NLNC > 10与≤10相比预后明显较好。
表 3 NLNC分组在不同pT、pN分期上的GSRC患者的单因素Cox生存分析Table 3 Univariate Cox survival analysis of patients with GSRC grouped by NLNC in different pT and pN stages
2.3 Nomogram的建立、验证和评价
2.3.1 Nomogram图的建立
R软件构建Nomogram图，其纳入了多因素Cox风险比例回归模型中的全部独立预后因素，包括年龄、种族、肿瘤部位、大小、pT、pN及NLNC，其对GSRC患者3、5年OS的预测结果，见图 3。每一个纳入模型的变量在小标尺上有对应的分值，最终得到总分向下做垂线即得出患者相对应的OS。此Nomogram图可以根据患者不同的临床病理特征对个体的OS进行预测。
2.3.2 模型的评价
2.3.2.1 模型的内部及外部验证
C-index评估模型准确性; 校准曲线评估预测值与实际生存情况的一致性。重抽样法对Nomogram模型进行内部和外部验证，建模组的C-index为0.737(95%CI: 0.720~0.753);验证组数据不参与建模，只用于模型的评价，其C-index为0.724(95%CI: 0.699~0.749)，说明构建模型预测的准确性良好。校准曲线结果显示，建模组和验证组的3年OS和5年OS的校准曲线均靠近45度参考线，表示实际值和预测值之间具有良好的一致性，见图 4。
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图 4 建模组和验证组3年(A, B)和5年OS(C, D)列线图的校准曲线Figure 4 Calibration curves for predicting 3-year(A, B) and 5-year OS(C, D) of the nomogram in the modeling and validation groups2.3.2.2 新模型与传统pTNM模型的比较
pTNM分期系统可以对GSRC患者的预后进行评估，将其定义为旧模型或传统模型，本研究构建的纳入NLNC的模型定义为新模型。计算得到新模型C-index为0.737(95%CI: 0.720~0.753)，旧模型C-index为0.703(95%CI: 0.677~0.728)，表明新模型的预测能力优于旧模型; 评价模型区分度的方式有C-index和NRI，两者互为补充，NRI=0.1463，表明将死亡的风险划分为低(P < 0.2)、中(0.2 < P < 0.4)和高(P > 0.4)风险时，新模型较旧模型重分类正确的比例提高了14.63%，连续NRI为36.34%，说明新模型明显优于旧模型; IDI为0.018(95%CI: 0.004~0.044, P=0.02)，见图 5A，说明新模型预测能力较旧模型改善1.8%。新旧模型的DCA见图 5B，均远离基准线，表明新旧模型均具有良好的临床适用性，但两者在0.3~0.9的阈值范围内净受益率差异不大，考虑到传统模型纳入变量较少，因此传统的pTNM模型更具有临床适用性，但在个体化的预测方面，新模型较旧模型具有明显优势。
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图 5 模型的IDI图和基于Cox回归的新旧模型的DCA曲线Figure 5 IDI graph and DCA curves of old and new models based on Cox regressionA: IDI graph; B: DCA curve of old and new models based on Cox regression.3 讨论
目前GC淋巴结转移仍是导致患者术后复发和死亡的独立预后因素，现行AJCC第8版GC pTNM分期推荐送检淋巴结数目≥16枚[17]，送检淋巴结包括阳性淋巴结和阴性淋巴结，PLN固然重要，但也不能忽视NLN的重要性。由于NLN外观不典型，外科医生及病理学家取淋巴结活检时容易忽略，导致那些存在阳性转移而不明显的“阴性淋巴结”被漏诊，并且由于淋巴微转移[18]的存在致使“假阴性”的阳性淋巴结不能被准确检出[19]。此外NLNC增加的保护作用可能与肿瘤免疫有关，肿瘤周围存在两种肿瘤免疫，即抗肿瘤免疫和免疫耐受[20]。有研究表明在多种实体肿瘤如食管癌[7]、非小细胞肺癌[9]、结直肠癌[11]和乳腺癌[21]等中证实了NLNC增加可以改善肿瘤患者的预后，NLNC是GC患者术后OS的独立预后因素[22-23]。本研究证实对GC患者预后有影响的ELNC失去了意义，与之前的报道结果相反[24]，这可能与纳入研究的部分GSRC患者送检淋巴结总数不足有关。此外，早期GSRC患者的5年OS为80.3%，与之前研究[25]中报道的早期GC患者5年OS为82.8%差别不大; 本研究中低分化和未分化GSRC患者占比较大(97.1%)，因而在统计学上，两组的预后无差异; 人种方面，亚洲人预后较白种人和黑种人好，本研究中3、5年OS为估计值，可能与真实生存率存在偏倚。
有研究[26-27]表明，列线图在预测癌症患者生存率方面比传统的pTNM分期更准确。目前已有研究建立了GSRC患者预后模型，Wang等[4]构建的GSRC患者OS预后模型纳入了PLN数目、是否行放化疗及其他临床病理因素，模型的C-index为0.737;Guo等[28]构建了老年人GSRC患者OS的预后列线图，其C-index为0.758;Lin等[29]构建了GSRC患者癌症特异生存率(cancer specific survival, CSS)的模型，C-index为0.724，这几类模型的预测准确性良好。与第8版AJCC分期相比，该模型具有更优的预测准确性和区分效能，与Guo等[28]研究结果一致。本研究证实NLNC是GSRC患者的独立预后因素，增加送检的NLNC能明显改善GSRC患者预后，并且基于NLNC构建的新模型预测效能优于pTNM分期系统，NLNC这一病理指标在提高预后预测准确性方面有望成为pTNM分期系统的补充。
尽管本研究中纳入的GSRC患者经过严格筛选，但仍存在一些局限。首先，SEER数据库缺乏详细的治疗信息、CEA、CA199等重要的临床指标，其次有部分患者的信息缺失，这可能导致模型准确性的偏差。另外，我国胃癌患者在流行病学特征、临床病理学特征、肿瘤生物学特征、治疗方式以及药物选择等方面与全球其他地区存在差异[30]。SEER数据库收录的大多是美国人群数据，该模型是否具有普遍适用性仍需进一步进行多中心的研究。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：李金洲：提出研究选题、数据分析及论文撰写汪文杰、姚亚龙、穆彦熹、陈康：设计研究方案、整理数据沈亦敏、王舟、黄泽平：数据分析与修订论文陈晓：研究课题监管与指导、论文审阅与修订 -
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图 2 X-tile计算最佳截断值并绘制OS生存曲线
Figure 2 Optimal cutoff value calculated by X-tile and OS curves
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图 4 建模组和验证组3年(A, B)和5年OS(C, D)列线图的校准曲线
Figure 4 Calibration curves for predicting 3-year(A, B) and 5-year OS(C, D) of the nomogram in the modeling and validation groups
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图 5 模型的IDI图和基于Cox回归的新旧模型的DCA曲线
Figure 5 IDI graph and DCA curves of old and new models based on Cox regression
表 1 建模组和验证组患者的人口统计和病理特征
Table 1 Demographic and clinicopathologic variables in modeling and verification groups
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表 2 建模组1473例GSRC患者生存预后的单因素及多因素分析结果
Table 2 Univariate and multivariate analyses of overall survival of 1473 GSRC patients in modeling group
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表 3 NLNC分组在不同pT、pN分期上的GSRC患者的单因素Cox生存分析
Table 3 Univariate Cox survival analysis of patients with GSRC grouped by NLNC in different pT and pN stages
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