0   引言

乳腺癌是当今全球女性发病率最高的恶性肿瘤，发病率逐年上升，严重威胁着广大女性的身心健康。中国女性乳腺癌的发病从30岁开始呈现上升趋势，中位年龄在48岁，这意味着我国约有一半的患者在绝经前发病，年轻化已成为趋势^[1-2]。手术仍是乳腺癌的首要治疗方法，如何降低乳腺癌术后患者复发或转移率、有效地规避乳腺癌复发或转移风险、HR（激素受体）阳性乳腺癌他莫昔芬（TAM）治疗带来的不良反应及处理等仍是当今医者亟待解决的问题和患者们极为关注的话题。节育器曼月乐（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）是目前一种临床上广泛使用的避孕和治疗装置，它在宫内缓慢释放孕激素——左炔诺孕酮（LNG），可以使子宫内膜及临近组织等局部的LNG维持在一定的浓度，但同时也会有少部分的LNG被释放到血清当中。近年来已有多项研究证实了人体内的激素水平与乳腺癌的发生和复发风险密切相关^[3]，因此有部分学者认为LNG-IUS作为一种外源性激素可能会影响患者体内的激素水平，从而增加患者乳腺癌复发或转移的风险，为探究这一问题，本研究搜集LNG-IUS对乳腺癌复发或转移风险的随机对照试验进行Meta分析，以期为临床提供一定的参考。

1   资料与方法

1.1   检索策略

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台、PubMed、CBM、Web of Science、Cochrane、Embase等，检索时间限定为2004年1月—2021年10月。以“曼月乐”“乳腺癌”为检索词，采取中英文主题词、自由词相结合的检索方式。

1.2   文献纳入与排除标准

1.2.1   纳入标准

（1）文献研究类型：国内外公开发表的临床随机对照研究类文章；（2）研究对象：Luminal型乳腺癌（免疫组织化学中雌激素受体阳性）术后患者，术前未接受任何治疗或使用性激素类药物，无复发转移征象，术后均使用TAM作为内分泌辅助治疗；（3）干预措施：对照组患者采用常规术后TAM治疗，试验组患者在采用TAM治疗前放置LNG-IUS；（4）结局指标：乳腺癌复发或转移。

1.2.2   排除标准

重复发表文献；无法提取数据进行分析的文献。

1.3   数据提取及质量评价

两名研究者独立检索，共同筛选，若存在任何歧义，则由两名研究者共同进行分析讨论，最终得出统一结论。首先将检索文献导入NoteExpress软件，根据纳排标准进行文献筛选，通过阅读文献标题与摘要进行初筛，剔除重复及明显不合格文献，然后对通过初筛的文献下载全文并仔细阅读，最终确定纳入的文献并进行数据提取，提取信息包括并不限于：编号、作者、发表年份、文献采用的随机方法、盲法、总样本量、具体干预措施等。按照Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT质量评价的方法，对纳入文献进行方法学质量评价：包括随机方法、分配隐藏情况、患者和医师实施盲法的情况、结果评价的情况、结局数据的完整情况、选择性报道、其他偏倚来源等。

1.4   统计学方法

采用Revman5.4.1软件进行统计分析，因结局指标为二分类变量且纳入研究为RCT，故采用相对危险度（risk ratio, RR）为效应指标，区间估计采用95%CI。若满足P < 0.05提示差异有统计学意义；同时对纳入文献进行异质性检验，当P≥0.10且I²≤50%时则无明显异质性，采用固定效应模型合并效应量分析；若P < 0.10且I² > 50%，说明纳入研究间的异质性较大，进一步查看异质性的来源，排除明显的异质性后，应用随机效应模型进行分析。如果各研究之间的异质性较大，则需要进行亚组或敏感度分析明确异质性来源。试验均存在临床及方法学差异，本研究中基于现有数据根据随访时间进行亚组分析，最终生成森林图进行描述并绘制漏斗图评估发表偏倚。

2   结果

2.1   文献检索流程

共检索出相关文献1 309篇（CNKI 199篇、VIP 18篇、CBM 44篇、PubMed 135篇、万方174篇、Web of Science 739篇、Cochrane及Embase 0篇），剔除重复文献287篇，限定发表年限后排除125篇，剔除综述、非临床研究等108篇，通过浏览摘要剔除742篇，排除研究方法不吻合、结局指标不一致、非RCT、无法获取全文等文献42篇，阅读全文后最终纳入5篇^[4-8]，见图 1。

图  1  文献检索流程图

Figure  1  Process of literature search

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2.2   纳入文献的基本情况

5篇文献所纳入的病例数量从30例至129例不等，共计300例患者，试验组（LNG-IUS+TAM）147例，对照组（TAM）153例。随访时间1~5年，各项研究均报道基线资料比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。纳入文献的基本情况见表 1。

表  1  纳入文献基本情况

Table  1  Basic information of included literatures

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2.3   质量评价

所纳入的5篇RCT均为非盲；3篇采用随机数字表法进行分组，2篇未提及具体随机方法；纳入文献均未提及分配隐藏；其中1篇由于随访过程中的病例脱落导致结果数据不完整。对纳入文献的质量方法学评估见图 2，因佩戴LNG-IUS需征得患者同意并签署知情同意书，所以此类研究均为非盲法，于盲法中属于高度偏倚。图中达标为“+”，未达标为“-”。图 3是方法学评估各项条目的质量评估。

图  2  文献质量评价示意图

Figure  2  Literature quality evaluation diagram

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图  3  纳入文献的质量评估柱状图

Figure  3  Bar chart of quality assessment of included literatures

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2.4   Meta分析

2.4.1   异质性检验

本次研究的5篇文献，经过异质性检验，I² < 50%且P > 0.1，提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，可以选择固定效应进行Meta分析。

2.4.2   固定效应的Meta分析

因结局指标为二分类变量且纳入研究为RCT，本应采用相对危险度（RR）为效应指标，但因研究中普遍存在乳腺癌复发或转移事件为0的情况，导致RR分母为0，无法运算，故改用率差（risk difference, RD）作为效应指标，得出为0的值。5项研究汇总的RD值为0.03，95%CI: -0.03~0.08, Z=1.05, P=0.29，差异无统计学意义，提示LNG-IUS组与对照组之间复发转移差异无统计学意义，即LNG-IUS不会增加乳腺癌复发或转移风险，具有一定的安全性，见图 4。

图  4  LNG-IUS与乳腺癌复发或转移风险关系的森林图

Figure  4  Forest plot of relation between LNG-IUS and recurrence or metastasis risk of breast cancer

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2.4.3   偏倚检验

本研究以5个研究的RD值为横坐标，以RD值的倒数为纵坐标绘制漏斗图，见图 5。漏斗图大致对称，提示本次研究的文献不存在发表偏倚。

图  5  发表偏倚漏斗图

Figure  5  Funnel plot of publication bias

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3   讨论

全球癌症报告显示，乳腺癌发病率已占据女性肿瘤首位^[9]，现已有多项研究证实雌激素可以促进乳腺癌细胞的快速增殖，与乳腺癌的发展密切相关^[10]。但孕激素在乳腺癌中所扮演的角色仍存在一定的争议。《Nature》杂志上的一项研究曾指出激素受体阳性的乳腺癌患者使用孕激素或能提高乳腺癌患者的生存率^[11]。而法国的一项实验研究显示人工合成的孕激素可显著促进乳腺癌细胞的增殖，如炔诺酮即使在低浓度下也会促进癌细胞增殖，且作用最强，而天然孕激素对乳腺癌细胞的作用呈中性^[12]。曼月乐是左炔诺酮宫内缓释系统的商品名，其主要成分是由一聚乙烯构成的T型支架，含有52 mg左炔诺孕酮，表面覆有20 μg聚二甲基硅氧烷膜，是能够为育龄期女性提供可逆且安全有效的宫内节育器^[13-15]。因市面上的口服避孕药大都是雌孕激素复方，有明确刺激乳腺癌细胞增殖和子宫内膜增生的风险，LNG-IUS较之更为安全且避孕效果也更为显著，因此被育龄期女性广泛应用。随着乳腺癌的年轻化趋势，部分绝经前乳腺癌患者也在使用LNG-IUS，从而引发了一系列的争议。LNG-IUS在人体局部缓慢释放LNG，LNG是19-去甲睾酮类孕激素，可每天24 h稳定释放20 μg LNG至宫腔，持续释放5年^[16]。LNG-IUS在置入人体内数周后血清LNG浓度稳定在150~200 ng/L^[16]，也就是说在使用LNG-IUS的患者血清中可以检测到低水平的孕激素，虽然浓度远小于口服避孕药经肠肝循环后的血清浓度，但小剂量的LNG长期存在于血液中对乳腺癌复发风险的影响仍没有明确。因此有部分学者考虑到孕激素对乳腺癌细胞的增殖作用，认为LNG-IUS作为一种外源性孕激素来源的体内缓释装置，可能会对乳腺癌患者的转归产生不良影响。为了进一步明确LNG-IUS是否会增加乳腺癌患者复发或转移的风险，为临床指导提供循证医学的证据，故进行了此次研究。

TAM作为一种选择性雌激素受体调节剂，在进入人体后能够抑制乳腺组织增生，持续使用5年可以使肿瘤复发率、死亡率明显降低^[17]，是当前雌激素受体阳性的乳腺癌患者内分泌治疗的基本药物^[18]。LNG-IUS对TAM所致的子宫内膜的异常变化，如息肉、子宫内膜增生或癌变具有预防和治疗作用^[15]，故本次Meta分析纳入的各项研究均以常规使用TAM的乳腺癌患者作为对照组。本研究共纳入5篇文献，涉及患者300例。Wong等^[8]随访结果与其他研究数据上有着明显的差异，虽然最终结果并没有影响研究结论，仍不能确定LNG-IUS对乳腺癌复发或转移的影响，但干预组和对照组均出现了一定数量的乳腺癌复发或转移患者（10（17.2%），6（10.0%）），分析其原因可能是因为3年为乳腺癌术后复发的高峰期，其他研究随访时间均小于3年，而此项研究的随访时间为5年，且纳入人数也较其他研究更多，故出现了此种结果。结果显示：LNG-IUS组与对照组组间无明显差异，即LNG-IUS组与对照组相比不会增加乳腺癌的复发或转移风险，LNG-IUS对乳腺癌患者具有一定的安全性。对于乳腺癌术后应用LNG-IUS的患者，在随访5年内复发转移风险差异无统计学意义，提示术后TAM患者使用LNG-IUS5年内不会增加乳腺癌复发或转移风险。

本次研究在文献检索过程中尚未发现曼月乐与乳腺癌复发风险的Meta分析，故本篇Meta分析具有一定的创新性，但也存在一定程度的局限性，如所纳入的研究均将乳腺癌的复发或转移作为次要结局指标；研究对象均为激素受体阳性患者，对于激素受体阴性患者的预后无法预估；均没有报告是否存在分配隐藏，不除外实施偏倚的可能；研究包含的样本量总体较小、随访时间较短也在一定程度上影响了结果的可靠性和准确性。此外本次Meta分析所纳入的研究人群大都为中国女性，因此研究结论可能更偏向于中国女性使用LNG-IUS不会增加乳腺癌复发或转移风险，目前国内外对于LNG-IUS在乳腺癌患者中的应用研究力度不足，期待在更多前瞻性、多中心的随机对照试验中获得进一步支持性证据，对LNG-IUS与乳腺癌复发或转移风险的相关性进行综合分析和评价。