MiR-218-5p Promotes Rotenone-induced Apoptosis of Gastric Cancer Cells by Inhibiting TDP1 Expression
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摘要:目的
探讨过表达miR-218-5p和抑制TDP1的表达对鱼藤酮诱导损伤胃癌细胞凋亡的影响，阐明其可能的作用机制。
方法采用RT-PCR检测人正常胃黏膜上皮细胞和四种胃癌细胞中miR-218-5p及TDP1表达水平，并分析其相关性。双荧光素酶报告基因验证miR-218-5p对TDP1的靶向调控作用。采用1.0 μmol/L鱼藤酮诱导胃癌细胞损伤，流式细胞术检测细胞周期及凋亡率。Western blot检测细胞线粒体中TDP1水平及细胞Bax、Cyt-c蛋白的表达。
结果miR-218-5p在胃癌细胞中低表达（P < 0.05），TDP1高表达（P < 0.01），两者表达呈负相关（R2=0.9580, P=0.0212）。与对照组比较，损伤组SGC-7901细胞发生G1期阻滞，凋亡率升高（P < 0.01）。与损伤组比较，miR-218-5p-mimic组SGC-7901细胞G1期阻滞加剧，细胞凋亡率进一步升高（P < 0.01），Bax及Cyt-c表达上调（P < 0.01），而线粒体中TDP1蛋白水平降低（P < 0.01）；TDP1过表达组细胞G1期阻滞得到缓解，凋亡率降低（P < 0.01），线粒体中TDP1蛋白水平升高（P < 0.01），Bax及Cyt-c表达降低（P < 0.01）。
结论miR-218-5p可靶向抑制TDP1表达，诱导胃癌细胞凋亡，其作用机制可能与抑制线粒体DNA损伤修复及功能维持、激活线粒体内源性凋亡途径有关。
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关键词:
- miR-218-5p /
- TDP1 /
- 胃癌 /
- 线粒体 /
- 凋亡
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of overexpression of miR-218-5p and inhibition of TDP1 expression on rotenone-induced apoptosis of gastric cancer cells, and to elucidate its possible mechanism.
MethodsThe expression levels of miR-218-5p and TDP1 in human normal gastric epithelial cells and four gastric cancer cells were detected by RT-PCR, and their correlation was analyzed. The targeting regulation of miR-218-5p on TDP1 was verified by dual luciferase reporter gene assay. Gastric cancer cell injury model was induced by 1.0 μmol/L rotenone. Cell cycle and apoptotic rate were detected by flow cytometry. TDP1 level in mitochondria and the expression of Bax and Cyt-c protein were detected by Western blot.
ResultsThe expression of miR-218-5p was low in gastric cancer cells (P < 0.05), and TDP1 was high (P < 0.01). There was a negative correlation between the expression of miR-218-5p and TDP1 (R2=0.9580, P=0.0212). Compared with the control group, SGC-7901 cells in the injured group developed G1 phase arrest and the apoptotic rate increased (P < 0.01). After transfection of miR-218-5p-mimic, the cell arrest and apoptotic rate further increased (P < 0.01), the expression of Bax and Cyt-c increased (P < 0.01), while the level of TDP1 in mitochondria decreased (P < 0.01). The G1 phase arrest of cells in TDP1 overexpression group was relieved, the apoptotic rate was decreased (P < 0.01), the level of TDP1 in mitochondria was increased (P < 0.01), and Bax and Cyt-c expression were decreased (P < 0.01).
ConclusionMiR-218-5p can target TDP1 expression and induce apoptosis of gastric cancer cells. Its mechanism may be related to inhibiting mitochondrial DNA damage repair and function maintenance and activating mitochondrial endogenous apoptosis pathway.
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Key words:
- miR-218-5p /
- TDP1 /
- Gastric cancer /
- Mitochondria /
- Apoptosis
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0 引言
受环境污染、生活习惯改变、人口老龄化等因素的影响, 全球恶性肿瘤患者人数不断增多已成为当今阻碍人类寿命增长的主要疾病[1]。ABRAMS等对1 000例死于恶性肿瘤的患者进行尸检发现, 有494例出现肝脏转移, 肝转移性肿瘤是影响预后的重要因素[2-4]。恶性肿瘤的主要临床治疗方法有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫疗法和中医治疗。化疗和放疗在抑制肿瘤细胞增殖的同时, 也会破坏机体自身的免疫功能, 进而降低肿瘤患者的生活质量[5-6]。减少肝脏转移, 减轻放化疗的不良反应, 对于提高患者的生活质量, 延长患者的生存期显得尤为重要。
中医药的整体调理, 在增强机体免疫功能、提高生活质量、减轻放化疗不良反应、抑制或延缓肿瘤进展、延长生存期等方面有着单纯西医治疗无法替代的优势。基于"扶正培本"的治疗法则, 与现代临床免疫学相结合的中西医结合治疗观念的兴起, 作为肝转移瘤综合治疗中的重要补充手段, 中成药金龙胶囊与放化疗相结合显示出良好的疗效。本研究通过对金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤的疗效进行分析和系统评价, 以期为治疗恶性肿瘤的合理化、规范化用药提供一定的循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
根据Cochrane指南, 对PubMed、CNKI、维普、万方和CBM数据库进行全面的检索, 检索时间从建库至2019年2月。检索词为:Jin-long capsule、liver metastases、Liver tumor、Liver cancer、hepatic secondary tumors、Liver Metastases Randomized Controlled Trials、金龙胶囊、肝转移、肝肿瘤、肝癌、肝继发瘤、肝转移瘤, 研究方法为随机对照试验, 语种不限。
1.2 文献纳入标准
(1) 随机对照临床试验; (2)患者经临床病理和细胞学检查确诊为恶性肿瘤, 并发生肝转移; (3)患者随机分为实验组和对照组, 对照组单纯进行放化疗, 实验组在放化疗的基础上口服金龙胶囊。
1.3 文献排除标准
(1) 对每篇文献都进行质量评估, 对质量评估差的文献予以剔除; (2)重复报告者, 剔除先前报道的文献; (3)非随机对照临床试验剔除; (4)研究对象基线资料不一致, 没有可比性予以剔除; (5)数据不完整、没有数据或者不能获取全文的予以剔除。
1.4 质量评价
纳入研究的文献质量由2位作者根据Cochrane系统评价手册评定。包括7方面评定依据:随机方法、分配隐藏、受试者盲法结果、评价盲法、结果数据完整性、选择性报告和其他偏倚。
1.5 统计学方法
通过Rveman5.3进行数据统计。采用卡方检验分析纳入研究间的异质性, 如果I2 < 50%, P>0.1, 表明各研究间不存在显著的统计学异质性, 采用固定效应模型; 如果I2 ≥ 50%, P≤0.1, 表明各研究间存在显著的统计学异质性, 采用随机效应模型, 并根据文献分析可能存在的异质性因素。
2 结果
2.1 研究特点
最终8个研究被纳入分析, 见图 1。其基本情况, 见表 1。
表 1 纳入研究的基本情况Table 1 Basic information of included literatures
2.2 质量评价
随机方法:纳入的8个研究均为随机对照实验, 但所有研究均未描述隐藏分组及盲法的具体方法和过程, 仅提及"随机"并未描述具体方法。结果评价盲法:8项研究均未提及结果评价盲法, 但均使用了客观指标。结果数据完整性:8项研究病例数据均完整。选择性报告:结局指标均完整纳入。纳入研究的质量评价, 见表 2。结果表明, 纳入此Meta分析的研究质量水平低, 鉴于文献质量, 有一定的偏倚风险。
表 2 纳入文献的质量评价表Table 2 Quality evaluation form of included studies
2.3 疗效
纳入的8个研究均报道了疗效, 并均采用实体瘤评判标准。异质性检验结果表明, 各研究间不存在显著性差异(χ2=4.44, P=0.73, I2=0), 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示, 与单纯放化疗组相比, 金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤的客观有效率明显提高(RD(risk difference)=0.14, 95% CI:0.05~0.23, P=0.002), 见图 2。
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图 2 单纯放化疗组与金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤疗效比较Figure 2 Comparison of therapeutic effects between chemoradiotherapy group and chemoradiotherapy combined with Jinlong capsule group on liver metastases2.4 恶心呕吐发生率
纳入的研究中有3个研究报道了恶心呕吐情况, 异质性检验结果表明各研究间不存在显著性差异(χ2=2.04, P=0.36, I2=2%), 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示, 与单纯放化疗组相比, 金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤的恶心呕吐发生情况明显减少(OR=0.46, 95% CI:0.25~0.85, P=0.01), 见图 3。
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图 3 单纯放化疗组与金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤发生恶心呕吐概率比较Figure 3 Comparison of nausea and vomiting between chemoradiotherapy group and chemoradiotherapy group combined with Jinlong capsule group on liver metastases2.5 腹痛发生率
纳入的研究中有3个研究报道了腹痛情况, 异质性检验结果表明各研究间不存在显著性差异(χ2=1.64, P=0.44, I2=0), 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示, 与单纯放化疗组相比, 金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤的客观腹痛发生情况明显减少(OR=0.53, 95% CI:0.28~1.01, P=0.05), 见图 4。
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图 4 单纯放化疗组和与金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤发生腹痛概率比较Figure 4 Comparison of abdominal pain between chemo radiotherapy group and chemoradiotherapy group combined with Jinlong capsule group on liver metastases2.6 免疫细胞含量
2.6.1 血清T细胞CD3
纳入的8篇文献中有3篇记录了治疗前后T细胞CD3含量的变化, Meta分析结果显示异质性较大(χ2=14.76, P=0.0006, I2=86%), 选用随机效应模型, 均数差(SMD合并)的合并效应量为1.86, 95% CI:0.86~2.87, 认为与单纯放化疗组相比, 金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤对降低免疫系统的损伤, 帮助免疫功能恢复更有效果, 其异质性高(I2=86%), 该结论可信度较低, 见图 5。
2.6.2 血清T细胞CD4
纳入的8篇文献中有3篇记录了治疗前后T细胞CD4含量的变化。结果显示异质性较大(χ2=3.22, P=0.20, I2=38%), 选用固定效应模型, 均数差(SMD合并)的合并效应量为1.01, 95% CI:0.69~1.33, 认为与单纯放化疗组相比, 金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤对降低免疫系统的损伤, 帮助免疫功能恢复更有效果, 其异质性低(I2=38%), 该结论可信度较高, 见图 6。
2.6.3 血清T细胞CD8
纳入的8篇文献中有3篇记录了治疗前后T细胞CD8含量的变化。结果显示异质性较大(χ2=15.50, P=0.0004, I2=87%), 选用随机效应模型, 均数差(SMD合并)的合并效应量为0.15, 95% CI:-0.71~1.01, 差异无统计学意义(P=0.73), 见图 7。
2.6.4 血清T细胞CD4/CD8比值
纳入的8篇文献中有3篇记录了治疗前后T细胞CD4/CD8含量的变化。结果显示异质性较大(χ2=0.72, P=0.70, I2=0), 选用固定效应模型, 均数差(SMD合并)的合并效应量为0.30, 95% CI:0.23~0.37, 认为与单纯放化疗组相比, 金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤对降低免疫系统的损伤, 帮助免疫功能恢复更有效果, 其异质性低(I2=0), 该结论可信度高, 见图 8。
2.7 发表偏倚分析
采用漏斗图评价可能存在的发表性偏倚。因有效率定量分析中包含本研究的8篇文献, 绘制漏斗图可以看出大部分研究处于"倒漏斗"的中部, 且左右大致对称, 表明发表偏倚不明显, 见图 9。
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图 9 金龙胶囊联合放化疗对比单纯放化疗组治疗肝转移瘤的有效率漏斗图Figure 9 Comparison of effective rate between chemoradiotherapy group and chemoradiotherapy combined with Jinlong capsule group on liver metastases2.8 敏感度分析
对3组CD3、CD4和CD8的Meta分析所纳入的文献进行逐一排除, 并同时进行分析, 得到3项研究各自的敏感度分析结果, 发现排除蔡茂红[11]后, 其亚组异质性统计量I2分别从86%(χ2=14.76, P=0.0006)、38%(χ2=3.22, P=0.20)和87%(χ2=15.50, P=0.0004)下降至0(χ2=0.26, P=0.61)、0(χ2=0.09, P=0.76)和0(χ2=0.01, P=0.94), 其中CD8指标总效应经统计学分析, 其结果由差异无统计学意义(P=0.73)变为差异有统计学意义(P=0.003)。
2.9 生存期分析
纳入的8项研究仅有2项研究进行了长期随访, 因随访时间不一, 指标仅有一定参考意义, 有且只有2项研究, 故不作定量合成分析。其中孙保木等[7]长期随访两年, 最终对照组存活率4.7%, 实验组存活率23.8%, 差异有统计学意义。张晓前等[13]长期随访一年, 对照组生存率70%, 试验组生存率83%, 对照组有效患者无进展生存时间为7.8月, 试验组有效患者无进展生存期为11.3月。
3 讨论
肝转移瘤在临床上比较常见, 患者通常表现为肝脏进行性肿大并伴有肝区疼痛、消瘦、消化道症状。影像学表现肝内多个大小不等的结节, 无论从大小及数量上均快速增加。肿瘤压迫侵犯血管、胆管、神经, 造成门脉高压、黄疸及疼痛, 这与中医理论相契合。《素问五脏生成论》:"肝藏, 心行之, 人动则血运于诸经, 人静则血归于肝脏, ……肝主血海故也。"其病机演变过程为肿瘤毒邪在体内蕴藏, 入络客于血脉, 影响气、血、津、液的运行及输布, 此外肝气易郁结, 常易处于气郁血凝状态, 使脉络失于流畅, 导致毒滞络积聚, 引起络中气滞、血瘀或津凝等病理改变。
金龙胶囊以鲜守宫、鲜蕲蛇、鲜金钱白花蛇以2:1:1合理配比关系制成, 方中鲜守宫味咸, 性寒, 为君药, 入血分透筋达络、破瘀解毒散结、通经活络而止痛。鲜金钱白花蛇味咸, 性温、有毒, 为臣药, 具有通经络、止痉攻毒、破瘀散结止痛的作用, 辅助君药可加强破瘀散结、通络之功, 又能协同蕲蛇引药入肝经。鲜蕲蛇味甘咸, 性温, 入肝经, 为佐使药, 其性善走窜, 助君药滋阴破瘀散结, 加强臣药通络散结。全方配伍精当, 用二蛇之温制守宫寒, 用守宫之寒制二蛇之温, 相辅相成, 共奏抗肿瘤之功。大量临床研究证明金龙胶囊具有增强机体的细胞及体液免疫功能, 增强巨噬细胞、NK细胞活性, 增强LAK细胞、诱导干扰素、白介素肿瘤坏死因子、自然杀伤细胞的活性和淋巴因子的产生, 从而提高免疫功能达到抑制杀死肿瘤细胞的作用, 诱导肿瘤细胞凋亡, 提高疗效及生活质量, 减少患者的不良反应[15-21], 并对抑制肿瘤复发、自发转移、术后转移作用显著[22-23]。
从循证医学角度研究中医药临床疗效是中医药现代化重要组成部分, 本研究纳入文献仅8篇, 根据各项指标, 表明金龙胶囊能够有效提高肝转移瘤患者的临床疗效, 帮助免疫系统的恢复及减少对免疫系统的损伤和降低不良反应发生率, 据2项研究长期随访结果看, 存活率与无进展生存期试验组均占有优势。大多文献均发在中文杂志上, 存在根本上的发表偏倚。研究中纳入的8个研究质量普遍低, 均为中文文献, 均未交代具体的随机分组方法、分配隐藏及采取设盲的措施, 指标大同小异, 疗程周期长短不一致, 并且缺少长期性随访, 容易造成实施和测量偏倚, 所有的研究样本量普遍偏小, 8项研究中单个研究的总人数均较低, 8项研究的疗程基本在3月, 仅有孙保木与张晓前两项研究进行了长期随访, 但随访时间不一, 以上均降低了其检验效能。根据敏感度分析, 仔细审阅后发现基础治疗差异较大, 蔡茂红等未进行肝动脉栓塞, 可能为异质性产生的原因。受纳入试验数量和质量的限制, 仅以本系统评价为基础, 上述结论尚需开展更多大样本高质量的随机对照试验(RCT)进一步验证。将来应继续开展金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤的RCT, 进一步优化设计方案, 严格管理试验实施过程, 进行远期随访, 进一步评价金龙胶囊联合放化疗治疗肝转移瘤的疗效。本文受制于仅2项研究进行后期随访, 8项研究疗程3月, 疗程内与长期随访内无一例报道再发转移, 为后续研究关于金龙胶囊抑制肿瘤转移方面提供可能性。
综上所述, 金龙胶囊联合放化疗能够提高肝转移瘤患者的临床疗效、帮助免疫系统的恢复及减少对免疫系统的损伤和降低不良反应发生率。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：王园园：实验操作、统计分析数据、文章撰写与修改吕小红：设计方案、指导实验、审阅文章 -
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图 1 miR-218-5p与TDP1在胃癌细胞中的表达及相关性
Figure 1 Expression of miR-218-5p and TDP1 in gastric cancer cells and their correlation
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图 2 miR-218-5p与TDP1的靶向关系
Figure 2 Targeting relationship between microRNA-218-5p and TDP1
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图 3 miR-218-5p及TDP1对SGC-7901细胞周期的影响
Figure 3 Effects of microRNA-218-5p and TDP1 on cell cycle of SGC-7901 cells
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图 4 miR-218-5p及TDP1对SGC-7901细胞凋亡的影响
Figure 4 Effects of microRNA-218-5p and TDP1 on apoptotic rate of SGC-7901 cells
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