Expression and Clinical Significance of Serum PTX3 in Hepatocellular Carcinoma
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摘要:目的
探讨血清PTX3在肝细胞癌患者中的表达及临床意义。
方法选择78例肝癌患者作为肝癌组，同时选择健康体检者78例作为健康对照组，检测并比较两组PTX3水平差异，分析不同病理特征患者PTX3水平差异，并采用ROC曲线分析血清PTX3对肝癌的辅助诊断价值。
结果肝癌组患者血清中PTX3水平高于健康对照组（P < 0.05）。肝癌患者Ⅰ期组血清PTX3水平高于Ⅱ期组及Ⅲ期组（P < 0.05）。肿瘤直径≥5 cm患者血清中PTX3水平明显低于肿瘤直径 < 5 cm患者（P < 0.05）；此外，合并HBV感染的肝癌患者血清中PTX3水平高于无HBV感染的患者（P < 0.05）。血清PTX3水平肝癌诊断的ROC曲线下面积为0.938。
结论肝癌患者血清PTX3表达水平显著升高，对肝癌有一定辅助诊断价值。
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression and clinical significance of serum PTX3 in HCC patients.
MethodsWe selected 78 HCC patients as the liver cancer group, and 78 cases of healthy subjects as the healthy control group. The PTX3 levels were detected and compared between the two groups. The differences of PTX3 levels in patients with different pathological characteristics were analyzed. ROC curve was used to analyze the auxiliary diagnostic value of serum PTX3 in HCC.
ResultsPTX3 level in HCC patients was higher than that in healthy control group (P < 0.05). PTX3 level in stage Ⅰ group was higher than those in the stage Ⅱ group and Ⅲ group (P < 0.05). PTX3 level in patients with tumor ≥5cm was significantly lower than that with tumor diameter < 5cm (P < 0.05). In addition, PTX3 level in patients with HBV infection was significantly higher than that without HBV infection (P < 0.05). The AUC was 0.938.
ConclusionThe serum PTX3 level is significantly increased in patients with HCC. It has auxiliary diagnostic value for HCC.
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Key words:
- Pentrin-3 /
- Hepatocellular carcinoma /
- Clinical diagnosis value
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0 引言
目前，化学治疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方法之一，但是肿瘤细胞对化疗药物的耐药性严重影响了治疗效果，化疗药物与肿瘤细胞的接触是诱导继发性耐药的主要原因[1]。由于阿霉素是乳腺癌化学方案的常用药物[2]，本研究观察阿霉素对三阴性乳腺癌耐药性的诱导作用并探究其机制。
ATP结合盒（ABC）转运蛋白在耐药的发展中起着至关重要的作用。ATP结合盒亚家族G成员2（ATP-binding cassette, sub-family G member 2, ABCG2）能排出大量异质化合物，导致耐药，引起治疗抵抗[3]。细胞耐药性的产生及耐药蛋白的表达受多种转录因子的调控。有研究报道cMyc能够调控包括ABCG2在内的ABC转运蛋白的表达[4]。cMyc是一个多功能的转录因子，参与调节细胞对阿霉素的敏感度[5]，而cMyc的表达受其上游基因Stat3的调控。Stat3在肿瘤组织中异常激活，引发其下游靶基因cMyc转录，从而使正常细胞转化为癌细胞，并增加肿瘤细胞的耐药性[6]。因此，本研究观察阿霉素对MDA-MB-468细胞耐药性的诱导作用并探讨Stat3-cMyc通路是否介导了耐药性的发生。
1 材料与方法
1.1 细胞株、试剂、仪器
人乳腺癌MDA-MB-468细胞株购自美国标准细胞库（American type culture collections, ATCC）。本研究实验剂和仪器包括：RPMI 1640培养基（Hyclone，美国）、青霉素/链霉素（索莱宝，北京，中国）、胎牛血清（四季青，杭州，中国）、阿霉素（索莱宝，北京，中国）、RIPA裂解液/苯甲基磺酰氟（索莱宝，北京，中国）、聚偏二氟乙烯膜（Millipore，Billerica，美国）、ABCG2抗体（Abcam，Cambridge，美国）、WP1066抑制剂（Selleckchem，上海，中国）和二甲基亚砜（索莱宝，北京，中国）等。
1.2 细胞培养
人乳腺癌MDA-MB-468细胞用含10%FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI 1640在37℃、5%CO2培养箱中培养。以不同浓度的阿霉素（0、0.05、0.1和0.5 μmol/L）孵育细胞24 h，观察并筛选最适阿霉素浓度进行后续实验。
1.3 MTT法检测
细胞以3 000个/孔的密度接种至96孔板，然后分别加入终浓度为0、0.05、0.1和0.5 μmol/L的阿霉素。24 h后，每孔加入20 μl MTT溶液（5 mg/ml）继续培养4 h，吸弃培养液，每孔加150 μl DMSO溶液，振荡15 min后测定570 nm处的吸光度（OD570）。
1.4 细胞爬片及免疫荧光染色
将盖玻片置于24孔板孔底，分别将MDA-MB-468和MDA-MB-468/ADM细胞以1×104个/孔接种，待细胞爬满盖玻片后进行免疫荧光染色。用PBS轻轻冲洗后在4%多聚甲醛中固定15 min。PBS洗涤爬片3次，山羊血清封闭1 h。将细胞用ABCG2一抗在4℃冰箱中孵育、过夜。PBS洗涤后，用二抗于37℃温育1 h。PBS洗涤细胞，用DAPI染色10 min，再次洗涤3次后滴加荧光防淬灭剂，观察免疫荧光染色并拍照。
1.5 蛋白质印迹分析
抽提各组细胞的总蛋白，利用BCA法测定总蛋白浓度，以每个泳道20 μg浓度的蛋白样品上样，经SDS-PAGE电泳后，利用半干电转化法将蛋白转移至PVDF膜上，经过封闭、一抗（稀释倍数1:1 000）孵育、TBST洗脱、HRP标记的二抗（稀释倍数1:5 000）孵育、TBST再洗脱等步骤后，用增强化学发光法检测信号及X线片曝光，并且经定影显影处理，获得清晰条带。
1.6 统计学方法
运用SPSS13.0统计软件进行分析，所有结果采用（x±s）表示，组间均数的比较采用独立t检验（双侧），P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 持续低剂量阿霉素刺激诱导MDA-MB-468细胞产生耐药性
不同浓度阿霉素作用于MDA-MB-468细胞24 h后可见0.05 μmol/L与0.1 μmol/L浓度的阿霉素未引起细胞明显的损伤，大部分细胞生长良好。当浓度增加到0.5 μmol/L时，几乎所有细胞都受损，可见大量坏死细胞；MTT法测得在0.05 μmol/L、0.1 μmol/L及0.5 μmol/L浓度下阿霉素对MDA-MB-468细胞的抑制率分别为0.14、0.20、0.38，而且阿霉素对MDA-MB-468细胞的半数最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect, EC50）为0.94 μmol/L（P=0.038）。综合以上结果，我们选用0.1 μmol/L的阿霉素继续进行后续研究。
用0.1 μmol/L的阿霉素持续刺激MDA-MB-468细胞4周后获得耐药细胞，命名为MDA-MB-468/ADM。MTT实验检测MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素敏感度，结果显示MDA-MB-468/ADM的EC50为5.2 μmol/L，较MDA-MB-468的EC50（0.94 μmol/L）显著升高（P=0.041），说明长期使用0.1 μmol/L的阿霉素后，MDA-MB-468细胞对阿霉素的敏感度显著下降，产生耐药，见图 1。
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图 1 MTT测定经24h处理后的MDA-MB-468细胞与MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度(x±s, n=3)Figure 1 Sensitivity of MDA-MB-468 and MDA-MB-468/ADM cells to adriamycin after 24h treatment detected by MTT assay (x±s, n=3)2.2 MDA-MB-468/ADM细胞中高表达耐药蛋白ABCG2
与正常MDA-MB-468细胞相比，MDA-MB-468/ADM细胞中代表ABCG2表达水平的红色荧光明显增多增强，见图 2A。Western blot检测结果也表明了MDA-MB-468/ADM细胞中ABCG2的高表达，见图 2B。提示用0.1 μmol/L阿霉素持续刺激后，三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞对阿霉素产生耐药。
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图 2 MDA-MB-468/ADM细胞中耐药蛋白ABCG2的表达Figure 2 Expression of drug resistance protein ABCG2 in MDA-MB-468/ADM cellsA: Immunofluorescence staining results showed the increased expression of ABCG2 (red) in MDA-MB-468/ADM cells, staining with DAPI (blue); B: Western blot analysis results showed high expression of ABCG2 in MDA-MB-468/ADM cells (n=3, *: P < 0.05)2.3 MDA-MB-468/ADM细胞高表达p-Stat3与cMyc
为探究MDA-MB-468细胞对阿霉素产生耐药的机制，我们进一步检测了MDA-MB-468/ADM细胞中转录因子p-stat3与cMyc的表达水平，观察MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生是否与Stat3-cMyc途径有关。Western blot结果显示，MDA-MB-468/ADM中p-Stat3与cMyc的表达均明显升高，而两组细胞中总的Stat3表达水平未见显著变化。这些结果表明Stat3的激活和cMyc表达的增多可能参与了MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生，见图 3。
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图 3 Western blot检测在MDA-MB-468和MDA-MB-468/ADM细胞中p-Stat3、Stat3及cMyc的表达(n=3, *: P < 0.05, **: P < 0.01)Figure 3 p-Stat3, Stat3 and cMyc expression in MDA-MB-468 and MDA-MB-468/ADM cells analyzed by Western blot (n=3, *: P < 0.05, **: P < 0.01)2.4 抑制Stat3活化可下调cMyc及ABCG2的表达
为进一步证明Stat3-cMyc途径在阿霉素诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性产生中的作用，我们用Stat3磷酸化的抑制剂WP1066抑制Stat3活化，观察转录因子cMyc的表达是否受到影响。结果显示WP1066（1.25 μmol/L）作用于MDA-MB-468/ADM细胞后，磷酸化的Stat3显著降低（P=0.014），同时cMyc表达水平明显下降（P=0.044）。另外WP1066处理后MDA-MB-468/ADM细胞耐药蛋白ABCG2的表达也显著减少（P=0.000）。这些结果进一步说明阿霉素通过Stat3-cMyc途径诱导了MDA-MB-468细胞耐药性的产生，而抑制Stat3的活化后，耐药蛋白表达减少，细胞的耐药性减弱，见图 4。
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图 4 Western blot检测MDA-MB-468、MDA-MB-468/ADM、MDA-MB-468/ADM/WP1066三组细胞中p-Stat3、Stat3、cMyc及ABCG2的表达Figure 4 Stat3, p-Stat3, cMyc and ABCG2 expression in MDA-MB-468, MDA-MB-468/ADM and MDA-MB-468/ADM/WP1066 cells analyzed by Western blot*: P < 0.05, **: P < 0.01 (x±s, n=3)2.5 抑制Stat3活化增强了MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度
由于WP1066下调了耐药蛋白ABCG2的表达，因此我们进一步通过MTT法检测MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素敏感度的变化。结果显示，阿霉素对MDA-MB-468/ADM细胞的EC50为6.774 μmol/L，而在使用WP1066之后的EC50降低至1.29 μmol/L（P=0.000），这表明WP1066抑制Stat3的活化增强了MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度，见图 5。
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图 5 MTT法检测经36 h处理后的MDA-MB-468、MDA-MB-468/ADM、MDA-MB-468/ADM/WP 1066三组细胞对阿霉素的敏感度(x±s, n=3)Figure 5 Sensitivity of MDA-MB-468, MDA-MB-468/ADM and MDA-MB-468/ADM/WP1066 cells to adriamycin after 36h treatment detected by MTT assay (x±s, n=3)3 讨论
目前肿瘤细胞的耐药性是临床治疗的难点与研究的热点，阐明肿瘤耐药的机制可以为肿瘤的治疗提供新的治疗方向和靶点。
本研究应用低剂量阿霉素持续诱导人三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞，导致细胞产生耐药性，对阿霉素的敏感度显著下降，耐药蛋白ABCG2表达增高。为探究MDA-MB-468细胞对阿霉素产生耐药的机制，本实验进一步检测了MDA-MB-468/ADM细胞中转录因子p-stat3与cMyc的表达水平，观察MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生与Stat3-cMyc途径有关。为进一步证明Stat3-cMyc途径在阿霉素诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性产生中的作用，实验用Stat3磷酸化的抑制剂WP1066抑制Stat3活化，发现转录因子cMyc的表达也受到影响。进一步的机制研究揭示了Stat3-cMyc通路在阿霉素诱导的耐药中具有重要作用。
文献报道，Stat3信号通路与肿瘤细胞对化疗的耐药性有关[7]。Stat3的激活可以帮助癌细胞逃避由药物引起的死亡，从而诱发耐药性。Yue等[8]证明了Stat3的过度活化可以促进顺铂耐药的卵巢癌进展，相反，如果抑制Stat3信号通路则会促进耐药性癌细胞的凋亡，增加癌细胞对各种药物的敏感度。Li等[9]研究也有相似的发现，抑制Stat3信号通路后人胃癌细胞的凋亡增强，耐药性减弱。那么Stat3在三阴性乳腺癌耐药性的产生中有何作用？文献报道，乳腺癌组织中Stat3的活化增强与乳腺癌的临床分期和侵袭转移密切相关[10]。多种致癌性细胞因子与细胞膜的相应受体结合后导致Stat3与酪氨酸磷酸化通道相偶联后被激活，激活后的Stat3可在核内与特异性DNA启动子相结合，调节cMyc、Oct4、Sox2等相关基因表达[11]。作为调节多种转录因子功能的重要枢纽，Stat3有望成为肿瘤基因治疗中的有效靶点。有研究表明，在肿瘤中cMyc的表达水平与耐药性有关[4, 12-13]，cMyc能够调控ABC转运蛋白的表达水平，而ABCG2与肿瘤细胞的耐药性直接相关，但Stat3/cMyc在三阴性乳腺癌产生耐药性方面的影响及机制却未见报道。
本研究发现低浓度（0.1 μmol/L）阿霉素持续刺激使MDA-MB-468细胞对阿霉素的敏感度明显降低，MDA-MB-468/ADM细胞中p-Stat3和cMyc的表达较MDA-MB-468细胞显著增加，这些发现与上述文献中对Stat3和cMyc在肿瘤耐药性中的作用相一致。另外，刘丽等[6]在喉鳞癌细胞的研究中也揭示了Stat3-cMyc通路的重要作用，与本研究的结果相吻合。由此推测，MDA-MB-468/ADM对阿霉素耐药的机制很可能与Stat3的激活和p-Stat3介导的cMyc表达的增多有关。为进一步证明Stat3-cMyc通路在阿霉素诱导的乳腺癌耐药性中的关键作用，本实验应用WP1066抑制MDA-MB-468/ADM中Stat3的活化，发现随着p-Stat3的降低，cMyc和ABCG2的表达也相应下降，这与Granato等[14]证实抑制Stat3信号可下调cMyc的表达一致。再次MTT检测发现WP1066作用后MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度显著增强，这与Li等[9]研究结果一致。
总之，本实验结果表明阿霉素可以诱导Stat3活化，上调转录因子cMyc及耐药蛋白ABCG2的表达，促进了三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生。因此，抑制Stat3的表达与活化可有效逆转乳腺癌对阿霉素的耐药性，特异性靶向Stat3-cMyc途径联合化疗药物治疗有望成为一种有效治疗乳腺癌的新措施，改善乳腺癌患者的预后。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：庞康清：研究设计、实施、数据收集分析、论文撰写及修改马洪德：数据收集整理杨汝磊：数据收集分析庞国宏：研究设计指导、文章写作指导及校对 -
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图 1 ROC曲线分析血清PTX3水平对肝癌的诊断价值
Figure 1 Prognostic value of serum PTX3 for hepatocellular carcinoma analyzed by ROC curve
表 2 不同分期肝癌患者血清PTX3表达水平比较(x±s)
Table 2 Comparison of serum PTX3 expression levels in patients with different stages of hepatocellular carcinoma (x±s)
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表 3 血清PTX3水平与患者病理特征的关系(x±s)
Table 3 Relation between serum PTX3 level and pathological characteristics of patients with hepatocellular carcinoma (x±s)
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[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. doi: 10.3322/caac.21660
[2] Parikh ND, Mehta AS, Singal AG, et al. Biomarkers for the Early Detection of Hepatocellular Carcinoma[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020, 29(12): 2495-2503. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0005
[3] 曹丽荣. 肿瘤标志物联合甲胎蛋白检测方法在原发性肝癌患者中的诊断研究[J]. 中国药物与临床, 2017, 17(6): 909-911. Chao LR. Study on the diagnosis of primary liver cancer patients with tumor markers combined with alpha-fetoprotein detection[J]. Zhongguo Yao Wu Yu Lin Chuang, 2017, 17(6): 909-911.
[4] 陈利君, 陈静琦, 曾波航. 肝癌组织中CD68+肿瘤相关巨噬细胞数量与Ki-67蛋白表达及原发性肝癌预后的关系[J]. 肿瘤防治研究, 2016, 43(9): 774-778. doi: 10.3971/j.issn.1000-8578.2016.09.009 Chen LJ, Chen JQ, Zeng BH, et al. Correlation of CD68+ Tumor-associated Macrophages Number with Ki-67 Expression and Prognosis of Patients with Primary Hepatocellular Carcinoma[J]. Zhong Liu Fang Zhi Yan Jiu, 2016, 43(9): 774-778. doi: 10.3971/j.issn.1000-8578.2016.09.009
[5] Inforzato A, Doni A, Barajon I, et al. PTX3 as a paradigm for the interaction of pentraxins with the complement system[J]. Semin Immunol, 2013, 25(1): 79-85. doi: 10.1016/j.smim.2013.05.002
[6] Rubino M, Kunderfranco P, Basso G, et al. Epigenetic regulation of the extrinsic oncosuppressor PTX3 gene in inflammation and cancer[J]. Oncoimmunology, 2017, 6(7): e1333215.
[7] Doni A, Stravalaci M, Inforzato A, et al. The Long Pentraxin PTX3 as a Link Between Innate Immunity, Tissue Remodeling, and Cancer[J]. Front Immunol, 2019, 10: 712. doi: 10.3389/fimmu.2019.00712
[8] Daigo K, Inforzato A, Barajon I, et al. Pentraxins in the activation and regulation of innate immunity[J]. Immunol Rev, 2016, 274(1): 202-217. doi: 10.1111/imr.12476
[9] Liu B, Zhao Y, Guo L. Increased serum pentraxin-3 level predicts poor prognosis in patients with colorectal cancer after curative surgery, a cohort study[J]. Medicine (Baltimore), 2018, 97(40): e11780. doi: 10.1097/MD.0000000000011780
[10] Infante M, Allavena P, Garlanda C, et al. Prognostic and diagnostic potential of local and circulating levels of pentraxin 3 in lung cancer patients[J]. Int J Cancer, 2016, 138(4): 983-991. doi: 10.1002/ijc.29822
[11] Choi B, Lee EJ, Park YS, et al. Pentraxin-3 Silencing Suppresses Gastric Cancer-related Inflammation by Inhibiting Chemotactic Migration of Macrophages[J]. Anticancer Res, 2015, 35(5): 2663-2668.
[12] Song T, Wang C, Guo C, et al. Pentraxin 3 overexpression accelerated tumor metastasis and indicated poor prognosis in hepatocellular carcinoma via driving epithelial-mesenchymal transition[J]. J Cancer, 2018, 9(15): 2650-2658. doi: 10.7150/jca.25188
[13] 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J]. 中华消化外科杂志, 2017, 16(7): 635-647. Bureau of Medical Administration, Health and Family Planning Commission of the People's Republic of China. Standardization of diagnosis and treatment for hepatocellular carcinoma(2017 edition)[J]. Zhonghua Xiao Hua Wai Ke Za Zhi, 2017, 16(7): 635-647.
[14] 叶冬雪, 刘芬, 杨茜, 等. Mina53与CBX8在肝细胞肝癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系[J]. 肿瘤防治研究, 2020, 47(6): 451-456. doi: 10.3971/j.issn.1000-8578.2020.19.1341 Ye DX, Liu F, Yang Q, et al. Expression of Mina 53 and CBX8 in Hepatocellular Carcinoma and Their corelation with Clinicopathological Features and Prognosis[J]. Zhong Liu Fang Zhi Yan Jiu, 2020, 47(6): 451-456. doi: 10.3971/j.issn.1000-8578.2020.19.1341
[15] 赵荣荣, 邓永东, 袁宏. 236例原发性肝癌患者流行病学及临床特点分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(8): 1538-1542. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2016.08.021 Zhao RR, Deng YD, Yuan H. Epidemiological and clinical features of primary liver cancer: an analysis of 236 patients[J]. Lin Chuang Gan Dan Bing Za Zhi, 2016, 32(8): 1538-1542. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2016.08.021
[16] 程书平, 李明, 谭诗云. 血清AFP、PIVKA-Ⅱ、GGT、GGT/ALT检测对早期原发性肝癌的诊断价值[J]. 山东医药, 2021, 26(1): 61-65. doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2021.01.014 Cheng SP, Li M, Tan SY. The diagnostic value of serum AFP, PIVKA-Ⅱ, GGT, GGT/ALT for early primary liver cancer[J]. Shandong Yi Yao, 2021, 26(1): 61-65. doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2021.01.014
[17] 杨文聪, 魏统双. 血清miR-122-5p水平联合MSCT对肝癌的诊断价值[J]. 中国CT和MRI杂志, 2021, 19(4): 86-89. doi: 10.3969/j.issn.1672-5131.2021.04.027 Yang WC, Wei TS. Diagnostic value of serum miR-122-5p level combined with MSCT for liver cancer[J]. Zhongguo CT He MRI Za Zhi, 2021, 19(4): 86-89. doi: 10.3969/j.issn.1672-5131.2021.04.027
[18] 刘毓键, 马明洋. 血清标志物在肝细胞肝癌早期诊断中的研究进展及应用前景[J]. 医学综述, 2020, 26(7): 1325-1330, 1336. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2020.07.016 Liu YJ, Ma MY. Research progress and application prospect of serum markers in early detection of hepatocellular carcinoma[J]. Yi Xue Zong Shu, 2020, 26(7): 1325-1330, 1336. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2020.07.016
[19] 彭婉君, 赵彬彬, 武婧, 等. 可溶性识别分子PTX3的研究进展[J]. 中国比较医学杂志, 2020, 30(1): 115-121. doi: 10.3969/j.issn.1671-7856.2020.01.020 Peng WJ, Zhao BB, Wu J, et al. Research progress on soluble recognition molecule PTX3[J]. Zhongguo Bi Jiao Yi Xue Za Zhi, 2020, 30(1): 115-121. doi: 10.3969/j.issn.1671-7856.2020.01.020
[20] Deng H, Fan X, Wang X, et al. Serum pentraxin 3 as a biomarker of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 20276. doi: 10.1038/s41598-020-77332-3
[21] 代伟伟, 刘正新, 徐宝宏. 肝硬化和肝癌患者血清CA125、CA199、AFP和CEA水平变化[J]. 实用肝脏病杂志, 2017, 20(1): 81-84. doi: 10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.021 Dai WW, Liu ZX, Xu BH. Serum CA125, CA199, AFP, CEA in patients with cirrhosis and primary liver cancer[J]. Shi Yong Gan Zang Bing Za Zhi, 2017, 20(1): 81-84. doi: 10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.021
[22] Feder S, Haberl E M, Spirk M, et al. Pentraxin-3 is not related to disease severity in cirrhosis and hepatocellular carcinoma patients[J]. Clin Exp Med, 2020, 20(2): 289-297. doi: 10.1007/s10238-020-00617-4
[23] Bonavita E, Gentile S, Rubino M, et al. PTX3 Is an Extrinsic Oncosuppressor Regulating Complement-Dependent Inflammation in Cancer[J]. Cell, 2015, 160(4): 700-714. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.004
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