0   引言

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是发生于鼻咽部黏膜上皮组织的恶性肿瘤，是中国南方地区高发的头颈恶性肿瘤之一^[1]。由于其发病隐匿、早期缺乏典型症状，大部分鼻咽癌患者确诊时已处于中晚期，甚至出现远处转移，难以行外科手术^[2]。目前，放、化疗相结合的综合治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。近年，随着放射治疗技术的升级和放化疗方案的优化，鼻咽癌患者的局部控制率和总体生存率已有明显提高。然而，放疗可引起口腔黏膜炎、咽痛、吞咽困难、口干、味觉障碍等不良反应，联合化疗时会出现食欲下降、恶心呕吐等消化道不良反应，易导致患者进食困难、摄入减少、体重下降，继而出现不同程度的营养不良，严重影响鼻咽癌患者的生存质量、免疫功能、治疗效果和预后^[3-4]。

本研究拟联合运用患者主观整体营养评估量表（patient-generated subjective global assessment, PG-SGA）、体格测量、血液学指标、放化疗不良反应和生活质量评价，全面评估鼻咽癌患者放化疗期间的营养状况，分析患者发生营养不良的主要影响因素，探讨营养不良的早期预测因素，为及时发现潜在营养不良，给予患者合理的营养支持治疗提供依据。

1   资料与方法

1.1   一般资料

收集2019年1月—2019年12月湖北省肿瘤医院放疗科收治的经多学科联合诊疗（multidisciplinary treatment, MDT）的140例初治鼻咽癌患者临床资料。纳入标准：（1）经病理学确诊为鼻咽癌非角化性癌，未分化型；（2）年龄18~75岁；（3）未进行过手术、放疗化疗或其他抗肿瘤治疗；（4）预计生存期≥3月；（5）诊疗方案经鼻咽癌单病种MDT小组讨论确定。排除标准：（1）合并有其他恶性肿瘤；（2）存在语言沟通、理解力、表述力等障碍者；（3）临床资料不完整者。

1.2   治疗方法

140例患者的治疗方法按放化疗方式的不同分为3种：（1）诱导化疗+同步放化疗（114例）；（2）同步放化疗（19例）；（3）单纯放疗（7例）。诱导化疗为含铂两药方案，顺铂+氟尿嘧啶或顺铂+多西他赛。顺铂25 mg/m²，静脉输注d1~3；氟尿嘧啶750 mg/m²，96 h持续静脉输注；多西他赛75 mg/m²，静脉输注d1。每3周为1周期，诱导化疗2~4周期。同步化疗药物均为顺铂30~40 mg/m²，每周方案，或顺铂100 mg/m²，3周方案。

放射治疗采用容积旋转调强（VMAT）或调强放疗（IMRT）。处方剂量：肿瘤原发病灶及阳性淋巴结（gross tumor volume, GTV）69.3~72.6 Gy，肿瘤亚临床区域（clinical target volume，CTV）56.1~59.4 Gy，淋巴结引流区临床靶区（clinical target volume of lymph nodes, CTVln）52.8~56.1 Gy，分割33次，1次/日，5次/周。治疗在6~7周内完成。根据RTOG 0225要求设定危及器官（OAR）的限制剂量。

1.3   观察指标

1.3.1   体格测量

包括身高、体重和体质指数（body mass index, BMI）。

1.3.2   血液学检查

主要包括总蛋白（total protein, TP）、白蛋白（albumin, ALB）、前白蛋白（prealbumin, PA）、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（creatinine, Cr）和血红蛋白（hemoglobin, Hb）。

1.3.3   营养评估

采用患者主观整体评价法（PG-SGA）。PG-SGA是美国营养师协会及中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐用于肿瘤患者营养评估的首选方法^[5]。根据患者PG-SGA评分分为：0~1分为营养良好；2~3分为可疑营养不良；4~8分为中度营养不良；≥9分为重度营养不良。

1.3.4   不良反应

根据美国肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group, RTOG）急性放射损伤分级标准评价患者不良反应。主要包括放射性皮炎、骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困难或疼痛和口干燥症等。

1.3.5   生活质量

采用欧洲癌症研究和治疗组织生存质量核心量表（EORTC QLQ-C30）评价患者生活质量。EORTC QLQ-C30量表共30个条目，分为15个领域，其中包括1个总体生活质量领域、5个功能领域（躯体、角色、情绪、认知、社会）、3个症状领域（疲乏感、恶心呕吐、疼痛）和6个症状单项测量条目（气促、睡眠困难、食欲下降、便秘、腹泻、经济困难）。各维度均采用百分制标准评分。总体生活质量领域和功能领域得分越高提示生活质量越好；症状领域得分越高提示症状越多、生活质量越差。

1.3.6   观察和评估时间点

各项指标观察和评估时间节点：放疗前、放疗2周、放疗4周、放疗结束。

1.4   统计学方法

应用SPSS22.0进行数据分析。计量资料采用单因素方差分析，计数资料采用χ²检验，多因素分析采用Logistic回归模型。P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   基本情况

140例患者中，男104例，女36例（74.3% vs. 25.7%）；中位年龄52.0（32~75）岁；TNM分期（AJCC/UICC第8版）Ⅰ期2例，Ⅱ期24例，Ⅲ期58例，Ⅳ期56例；诱导化疗+同步放化疗者114例，同步放化疗者19例，单纯放疗者7例，见表 1。

表  1  鼻咽癌患者的基本情况(N=140)

Table  1  Clinical characteristic of nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients (N=140)

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2.2   体重和BMI

放化疗期间，患者体重和BMI均有下降。与放疗前相比，患者放疗4周、放疗结束后的体重和BMI差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表 2。95.0%（133/140）的患者出现不同程度的体重下降，3.6%（5/140）的患者体重略有增加，1.4%（2/140）的患者体重无变化。放疗结束后体重减轻均值为（5.64±0.25）kg，体重下降≥5%者占80.0%（112/140），体重下降≥10%者占39.3%（55/140）。

表  2  鼻咽癌患者放化疗期间营养相关指标的变化()

Table  2  Changes of nutritional indexes of NPC patients during chemoradiotherapy ()

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BMI < 18.5（低体重营养不良）的患者在放疗前、放疗2周、放疗4周和放疗结束所占比例分别为5.7%（8/140）、9.3%（13/140）、12.1%（17/140）和21.4%（30/140），差异均有统计学意义（均P < 0.001）。

2.3   血液学指标

放化疗期间，除尿素氮、肌酐外，患者营养相关血液学指标均呈进行性下降。与放疗前相比，放疗4周、放疗结束后的总蛋白、白蛋白和血红蛋白差异均有统计学意义（均P < 0.05）；而前白蛋白的下降在患者放疗2周时差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

血液学指标低于正常值的比例明显上升。总蛋白、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白等指标放疗前低于正常值的患者比例分别为3.6%、1.4%、5.7%、28.6%；放疗结束后低于正常值的患者比例上升为15.7%、5.0%、29.3%、54.3%。

2.4   营养状况评估

放化疗期间，患者PG-SGA评分呈逐渐升高趋势。与放疗前相比，患者放疗2周、放疗4周和放疗结束后的PG-SGA评分差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表 2。

PG-SGA评分呈动态变化，中、重度营养不良比例明显增加。放疗前，营养良好、可疑营养不良、中度营养不良、重度营养不良患者比例分别为25.7%、52.9%、20.7%、0.7%；放疗2周时，不同营养状态患者比例为0、8.6%、51.4%、40.0%；放疗4周时，不同营养状态患者比例为0、0、30.0%、70.0%；放疗结束后，不同营养状态患者比例为0、0、19.3%、80.7%，见图 1。

图  1  NPC患者放化疗期间PG-SGA评分

Figure  1  PG-SGA score of NPC patients during chemoradiotherapy

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2.5   不良反应

患者放化疗期间出现不同程度的急性不良反应，其中Ⅱ级以上比例分别为：口腔黏膜炎84.3%，吞咽困难或疼痛77.9%，放射性皮炎59.3%，骨髓抑制37.9%，口腔干燥症32.2%，见表 3。

表  3  鼻咽癌患者RTOG急性放射反应(n(%))

Table  3  RTOG acute radiotoxicity in NPC patients (n(%))

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2.6   生活质量

放化疗期间，患者总体生活质量领域和5个功能领域评分均呈进行性下降，差异均有统计学意义（均P < 0.001）；除便秘、腹泻、经济困难外，其他症状评分均呈上升趋势，差异均有统计学意义（均P < 0.001），见表 4。

表  4  鼻咽癌患者放化疗期间生活质量评分()

Table  4  QOL score of NPC patients during chemoradiotherapy ()

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2.7   营养状况影响因素分析

单因素分析显示，临床分期、远处转移、治疗方案、营养相关血液学指标（白蛋白、总蛋白、前白蛋白、血红蛋白）、放化疗期间体重下降百分比、不良反应（骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困难）、生活质量（总体生活质量、疼痛、食欲下降、经济困难）均是鼻咽癌患者营养状况的影响因素（均P < 0.05）。

以患者放疗结束后的营养不良状况为因变量，以单因素分析具有统计学意义的指标为自变量，进行多因素Logistic回归模型分析，结果显示：临床分期（Ⅲ~Ⅳ）、放化疗期间体重下降百分比（≥10%）、贫血（男/女Hb < 120/110 g/L）、口腔黏膜炎（Ⅱ级以上）、经济困难是鼻咽癌患者营养不良的独立危险因素，前白蛋白（≥200 mg/L）、总体生活质量（高水平）是鼻咽癌患者营养不良的独立保护性因素，见表 5。

表  5  鼻咽癌患者营养不良的影响因素分析

Table  5  Univariate and multivariate analyses of influence factors for malnutrition of NPC patients

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3   讨论

鼻咽癌患者营养不良的发生是肿瘤、抗肿瘤治疗与患者自身因素等多种因素共同作用的结果。放化疗期间，在消耗增加和摄入减少的双重作用下极易发生营养不良，长期严重的营养不良会降低患者生活质量，增加感染风险，影响治疗耐受性，导致放化疗中断或延期，甚至影响患者总生存^[6-7]。因此，全面准确地评估鼻咽癌患者放化疗期间的营养状况，深入探讨营养状况的影响因素，对预防和治疗患者营养不良至关重要。

鼻咽癌患者营养不良主要表现为体重丢失、能量代谢异常、血浆蛋白降低和免疫功能下降，其中体重下降是其最主要的临床特征^[1]。既往研究^[8-11]显示，约90%~96%的鼻咽癌患者放化疗后出现不同程度的体重下降。本研究中有95.0%的患者放化疗期间出现体重下降，体重下降≥10%的患者达39.3%，且明显的体重下降主要发生在放疗开始2~4周，与既往文献结果相似。同时发现，放疗结束后患者PG-SGA评分为12分，重度营养不良发生率高达80.7%，均在放疗第2周开始显著上升。沈梅竹等^[12]用PG-SGA对117例接受放化疗的鼻咽癌患者进行营养评估，结果显示放化疗后重度营养不良患者高达83.0%；韦婷婷等^[13]对40例局晚期鼻咽癌患者营养状况研究发现，放疗结束时重度营养不良患者达86%。本研究重度营养不良发生率（80.7%）略低于上述文献结果。白蛋白、前白蛋白和血红蛋白等血液学指标常作为临床上评价患者营养状况的客观指标，可从不同方面反映患者营养状况^[14]。本研究发现，患者各项血液学指标值呈进行性下降，其中前白蛋白在放疗2周时已显著下降，较其他指标更为敏感，放疗结束后血红蛋白低于正常值（贫血）的患者比例高达54.3%。提示放化疗期间大部分鼻咽癌患者存在营养不良问题，应密切监测血液学指标的变化。目前，肿瘤患者营养评估方式主要采用主观问卷调查、体格检查、人体测量和实验室检查四大类，但营养不良的诊断尚无统一标准。本研究显示，以BMI作为判断营养不良的标准，营养不良（BMI < 18.5 kg/m²）发生率为21.4%，而PG-SGA评估的重度营养不良发生率却高达80.7%，二者相差较大。提示运用单一指标判断患者营养不良，虽操作简便，但敏感度较低，存在一定的局限性^{[4, 15-16]}。我们应综合运用PG-SGA评分、体格测量和血液学指标对患者营养状况进行更加准确、全面的评估，为合理营养治疗提供实施依据。

既往研究^{[7, 17-18]}表明，鼻咽癌患者放疗期间Ⅱ级以上急性黏膜炎发生率约63%~83%，放疗2~4周时出现严重的口腔黏膜炎反应，进食困难、体重丢失也最明显。本研究发现，患者放疗2周时不良反应开始明显增加，以口腔黏膜炎和吞咽困难最为常见，Ⅱ级以上口腔黏膜炎84.3%，吞咽困难77.9%。提示鼻咽癌患者放疗期间不良反应发生率高，随着放射剂量的增加，黏膜炎和吞咽困难程度也进一步加重，应尽早预防、对症处理，以减轻机体组织的放射性损伤。本研究采用EORTC QLQ-C30对患者生活质量进行纵向分析，结果与诸多既往研究^{[13, 19-21]}结果相似。随着放化疗的进行，患者不良反应显著增加，表现出的生活质量相关症状问题也越多且严重，生活质量也越差，不利于患者营养状况的改善和治疗的顺利进行。

本研究结果与沈怡、Irungu等^{[11, 22]}研究一致，分期较晚的患者机体代谢和细胞炎性因子都处于较高水平，能量消耗和蛋白质降解显著增加，更易导致肌肉丢失、体重下降和营养不良的发生；另外，分期较晚意味着患者要接受更高的放射剂量，必然会引起更为严重的放疗不良反应，从而加剧了营养不良的发生和发展。BMI被认为是鼻咽癌患者营养不良的影响因素^[23]，本研究尚未发现此相关性，而是发现放化疗期间体重下降百分比（≥10%）是患者营养不良的独立危险因素，体重丢失是营养不良最直观、最主要的表现形式，体重下降百分比越高，发生营养不良的风险就越高。本研究中贫血（男/女Hb < 120/110 g/L）也是鼻咽癌患者营养不良的危险因素，贫血既是鼻咽癌患者营养不良的有效血液学指标之一，又能反过来影响肿瘤患者的营养状况和抗肿瘤治疗效果。本研究显示，前白蛋白（≥200 mg/L）是患者营养不良的独立保护性因素，血清前白蛋白有助于维持机体内环境稳定，预防肿瘤进展，是机体炎性反应和营养状态的重要指标之一。单因素分析中白蛋白对患者营养状况的影响差异有统计学意义，但在多因素分析中并无显著差异，考虑与本研究样本量小有一定关系；另外，血清白蛋白半衰期较长，且易受其他因素影响，用于评价营养不良，其敏感度有待进一步的研究证实。Pan等^[24]认为，对肿瘤患者而言，联合血清前白蛋白和PG-SGA用于评估营养状况的敏感度比血清白蛋白更高。本研究中口腔黏膜炎也是患者营养不良的危险因素，放疗会引起口腔黏膜、味蕾、唾液腺等组织器官损坏，造成口干、咽痛、味觉障碍、吞咽困难和食欲下降等，严重影响患者营养摄入，导致营养不良的发生。诸多研究显示肿瘤患者的营养状况与生活质量具有相关性，且营养状况是生活质量的重要影响因素之一。目前关于患者生活质量对营养状况影响的报道却较少，本研究发现总体生活质量是鼻咽癌患者营养状况的保护性因素，即生活质量评分越高，营养越好。患者放化疗期间生活质量的降低往往先于营养不良的发生，并影响营养状况的改善，总之二者互相影响、密不可分。另外发现，经济困难也是患者营养不良的危险因素，由于部分患者经济收入低，营养相关意识薄弱，没有能力购买富有营养的食物，从而引起摄入不足和营养不良。

综上所述，鼻咽癌患者放化疗期间营养不良比例较高，与多个影响因素密切相关。应高度重视患者放化疗期间的营养状况，及时进行全面准确的营养评估，并给予个体化的营养支持治疗。目前，多个营养治疗指南^{[1, 5]}推荐鼻咽癌患者的营养治疗应遵循五阶梯治疗的原则^[25]，首先选择营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充、全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养。当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3~5天时，应该选择上一阶梯。