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摘要:
放射治疗可以提高许多恶性肿瘤患者的生存率，但辐射诱发的副作用，特别是胸部照射可能引发的心脏、血管和肺的损伤，导致组织重塑，这个复杂的过程是由大量相互作用的分子信号组成，包括细胞因子、趋化因子和生长因子。而炎性反应、内皮细胞功能障碍、血栓形成、器官功能障碍以及最终的心脏衰竭是一种病理实体“放射性心脏损伤”，与纵隔淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和食管癌等放射治疗有关，是胸部肿瘤放疗后发病率和死亡率的主要来源之一。而长期潜伏期是RIHD不被广泛研究的原因，但随着肿瘤患者生存时间延长，放疗所致的迟发性心脏损伤的问题越发突出。除了老年患者，年轻患者治疗后RIHD发生率也在逐渐增高，因此RIHD越来越受到关注和重视。本文将对放射性心脏损伤的类型、发病机制、影响因素的相关研究进行综述。
Abstract:Radiotherapy(RT) improves the survival of many cancer patients, but there are some adverse effects of radiation. One of them is radiation-induced heart disease(RIHD). In case of chest irradiation, RIHD can affect the heart, blood vessels and lungs, with consequent tissue remodelation. This complex process is composed of a large number of interacting molecular signals, including cytokines, chemokines and growth factors. Inflammation, endothelial cell dysfunction, thrombogenesis, organ dysfunction and ultimate failing of the heart occur as the pathological entity-RIHD which is associated with radiation therapy for mediastinal lymphoma, breast, lung and oesophageal cancers, etc. And is the major source of morbidity and mortality. The long latent period is the reason why RHID is not extensively studied. With the prolonged survival of cancer patients, RIHD is growing concerned, especially in younger patients. In this review article, we discuss the pathogenesis, the type of injury and influencing factors.
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Key words:
- Radiotherapy /
- Radiation-induced heart disease(RIHD) /
- Pathogenesis /
- Toxic type
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0 引言
放射治疗是肿瘤的重要治疗手段之一。随着放疗技术迅速发展，肿瘤治疗疗效明显提高，患者获得长期存活。放射性心脏损伤（radiation-induced heard disease, RIHD）和口干症等放疗相关并发症逐渐引起重视。RIHD是胸部恶性肿瘤放疗中比较严重的不良反应。一旦出现心功能不全、心律失常、心脏瓣膜病、冠心病、心包填塞、心肌缺血等情况时，不管年龄大小，均应考虑有无放射性心脏损伤的可能性。
1 放射性心脏损伤的毒性类型
1.1 放射性心包损伤
已知电离辐射作用于心包微血管内皮细胞损伤血管壁，进而使血管内皮细胞肿胀，通透性增加。胶原蛋白取代正常脂肪组织，而纤维蛋白在心包表面和组织间渗出，引发小血管增生，与此同时渗出的纤维蛋白趋向机化，导致纤维病变进一步发展，出现缩窄性心包炎。心包组织缺血、纤维母细胞增生、胶原纤维形成，心内膜表面不同程度的纤维渗出及心包膜纤维化，并伴有轻度的炎性细胞浸润及血管增生，继之出现心包积液和心包肥厚，偶尔可见灶状钙化。
1.2 放射性心肌炎
显微镜下受损的心肌细胞呈透明样变，胶原纤维的增加，裂隙样纤维环以及肌纤维分割，呈病灶性分布，可出现畸形核和多核细胞。心肌炎后的迟发心肌纤维化越发突出，发生率达20%~80%[1]。
1.3 放射性心内膜炎
放射性心内膜炎常发生在心肌和心包病变的基础上，其病理生理损伤主要表现为心内膜多灶状的增厚、纤维化及皱缩，引起瓣膜增厚及变形，进而导致心脏瓣膜的狭窄及关闭不全。
1.4 放射性心脏瓣膜损伤
放疗导致的心脏瓣膜病变，包括钙化和纤维化。瓣膜的损伤病理生理反应为瓣尖或瓣叶的增厚钙化和纤维化，导致严重的瓣膜功能障碍[2-3]，因为瓣膜没有血管，因此放射性瓣膜病并不属于微脉管系统损伤的范畴。
1.5 放射性冠状动脉缺血性病变
接受放射治疗会加速心肌损伤或心脏血管系统，而冠状动脉是纵隔放射治疗患者心脏病的主要表现之一[4]。在形态学上，病理生理的变化为小血管和毛细血管的内皮发生变化导致冠状动脉管腔变小，引发狭窄和血栓的形成，以致于大血管的内皮发生变化而增加动脉粥样硬化或狭窄。动脉壁纤维化，并伴有浆细胞为主的细胞浸润，血管内膜增厚及管腔狭窄。动物实验和临床研究都证实，放疗会引起冠状动脉疾病甚至会诱发急性心肌梗死。而放射性冠心病多见于胸部肿瘤放射治疗后长期生存的患者[5-6]。放疗所致的冠状动脉粥样硬化的发病机制与自发的冠状动脉粥样硬化则无异。放疗损伤血管内皮细胞，纤维母细胞增生，含脂质的巨噬细胞形成斑块导致血栓形成，动脉内膜增厚减少，最终导致管腔狭窄，形成临床症状的缺血性心脏病。
2 放射性心脏损伤的生物学机制
2.1 氧化应激反应
自由基和活性氧（reactive oxygen species, ROS）是电离辐射的重要产物，而氧化应激在辐射的发生的机制中起重要作用。ROS是由一氧化氮合酶、黄嘌呤氧化酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶共同参与的，是导致RIHD的重要发病机制。ROS可通过灭活一氧化氮合酶等保护血管阻止血小板的聚集，从而导致血管内皮功能紊乱。同时氧化应激反应可以直接诱导炎性因子生成，而高活性分子对重要的DNA、细胞分子脂质、蛋白质以及膜结构会造成氧化损伤。刘阳[7]研究大鼠心脏在20 Gy单次剂量照射观察急性放射性心脏损伤的变化实验后，得出氧化应激在RIHD的发生、发展中扮演重要角色。
2.2 内质网及线粒体功能异常
放疗辐射中产生的大量ROS是引起内质网中未折叠蛋白应答诱发的内质网应激（ERS）的重要原因之一[6]。放疗时氧化应激致ERS，钙离子从内质网腔释放到胞质中，胞质中钙离子水平增高，引起钙超载。内质网产生的少量ROS以及内质网内钙释放入胞质中，可引起线粒体的膜电位降低，抑制呼吸链，加速产生超氧化物，触发线粒体膜上的孔道开放，引起瀑布样的级联反应，产生大量ROS，遂进一步启动钙从内质网钙池释放，导致线粒体内钙积聚，反之又增加了ROS的产生，放大氧化应激及钙负载，进而触发恶性循环。而线粒体中产生ROS，可能使内质网膜上的脂质超氧化，破坏内质网的蛋白。由此推测，放射产生的ROS把ERS与线粒体的功能变化紧密联系起来，尚有一些未知细节有待进一步去研究。
2.3 损伤反应及通路
2.3.1 细胞反应
肥大细胞对免疫应答可同时进行正向和负向调控[8]。肥大细胞发育以及成熟依赖于C-Kit受体，其为体内生物应答中肥大细胞的作用提供了明确的研究基础[9]。Yarom等[10]在放射性的心脏损伤动物模型研究中，发现增加的肥大细胞数目与心肌放射性心脏损伤的程度一致，这表明肥大细胞的数目和活性改变在放射性心脏损伤的发展过程中起一定的作用。Koskinen等在动物模型研究，肥大细胞浸润与冠状动脉粥样硬化以及心肌纤维化有密切关系[11-12]，给予心脏局部照射后，与同出生具有肥大细胞的大鼠相比具有更多的Ⅲ型胶原纤维沉积，而肥大细胞缺陷的大鼠心脏的功能损伤会更加严重。结果说明，通过调节Ⅲ型胶原纤维沉积的肥大细胞能调控放射后的心脏功能障碍。而且Boerma等研究肥大细胞的蛋白酶能引起激肽从肥大细胞的前体激肽原中释放，由此可知肥大细胞可通过激活的激肽释放酶-激肽系统来保护大鼠对抗RIHD[13]。
2.3.2 损伤相关细胞因子及通路
近年对于RIHD发生机制研究主要集中在细胞因子方面，包括转化生长因子-β1（TGF-β1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、血浆内皮素-1（PE-1)、核因子-κB（NF-κB）等多种细胞因子共同作用完成。众所周知，肌成纤维细胞被激活后，胶原沉积和成纤维细胞的分化可以独立于TGF-β信号通路，通过自分泌感应而继续。目前研究较多的TGF-β1是已知与组织纤维化发生关系最密切的生长因子，具有调节细胞生长、分化和促进细胞增殖以及抑制炎症等生物学功能，在放射性心肌纤维化过程中起重要的作用。王袆等[14]研究发现TGF-β1放疗后表达水平升高，放疗前基础表达水平及放疗前后的差值与急性放射性心脏损伤有关。刘慧等[15]研究发现，给予大鼠心脏的局部照射后第1天心脏组织中TGF-β mRNA水平升高，并于第2、12周分别达高峰，推断TGF-β1不仅在放射性心脏损伤的起始阶段起作用且参与了其发展过程。而IL-1-β表达水平与放射性心脏损伤无相关。因此TGF-β1是纤维增殖过程中最常见的异构体。Chargari等研究发现，大鼠放射性肝损伤是通过TGF-β1/Smads的信号通路转导[16-17]，但在RIHD中是否存在同样机制或其他多个信号通路共同作用，是今后需要研究的主要方向之一。
2.3.3 其他损伤反应
放疗辐射可直接破坏DNA，在诱导的DNA双链断裂以及诱导凋亡、细胞的周期停滞起着重要作用，进而出现心包组织缺血、纤维母细胞增生、胶原纤维形成，心内膜表面不同程度的纤维渗出及心包膜纤维化。这些不良反应引起的主要机制是由炎性反应介质介导的，如IL-4、IL-13和转化因子TGF-β。而TGF-β通过SMAD-independent通路被激活[18]，使其在辐射诱导的心脏变化中起着关键作用[17]。TGF-β的激活还可诱发胶原的合成，减少胶原酶和其他蛋白酶合成，并增加蛋白酶抑制剂的合成。放疗后不但会引起一系列炎性反应介质介导，而且放疗引起内皮细胞功能损伤是重要的损伤机制。Schultz-Hector等研究放疗剂量 > 2Gy可以明显改变内皮细胞的功能[19-20]。如受照后的上皮细胞可以明显的上调很多细胞黏附分子的表达，比如CD31、CD44、P-选择素、E-选择素、ICAM-1（细胞间黏附分子）[11, 13, 19, 21]。黏附分子的高表达可促进白细胞黏附以及迁移，进而引起炎性反应。内皮细胞功能受损同样会导致急性炎性反应，作为被激活的凝血机制促进纤维蛋白沉积，进而内皮细胞增生使心肌血管管腔狭窄阻塞，最终血管管腔的白色血栓及透明血栓形成，导致心肌细胞缺血坏死。
3 放射性心脏损伤的相关影响因素
3.1 放疗与药物联合引起心脏损伤
早期Kinsella研究过蒽环类与放疗联合使用，具有协同作用，且放疗剂量越大，化疗强度越高，越容易引起心脏损伤。大量的研究也表明肺癌放疗与心脏毒性高度相关[18, 22-31]。其中8项研究专门报道了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[22-29]，而晚期NSCLC或SCLC的常用治疗方法是化疗联合放疗。Ming等[32]研究发现，放疗联合化疗后肺癌患者患心脏病的精算风险，如缺血性心脏病、心肌病、传导紊乱、心功能障碍、心力衰竭等，比单独放疗肺癌患者高1.53倍。徐乐等[33]研究，将96例乳腺癌患者分为了两组，例数均为48例。其中放化疗组共计6例出现心慌、胸闷等心脏不适的情况，但是患者这些心脏不适症状在采取相应治疗14天之后大有缓解；研究结果说明，放化疗可引起的心脏损伤损伤，但是这些损伤是可逆的。
3.2 放疗物理剂量因素
因肺癌、乳腺癌、食管癌患者在放疗过程中，心脏与肿瘤的距离很近，心脏经常接受大量的辐射剂量，因而心脏受照射剂量是心脏损伤的重要影响因素[34]。Gagliardi等研究发现常规分割放疗的心脏剂量限制为V40≤80%，V45≤60%，V60≤30%，Vmean≤35 Gy。根据QUANTEC回顾分析，对于乳腺癌患者心脏照射体积应在不降低靶体积情况下降到最低，V25≤10%将会使放疗后15年内发生心脏死亡发生率控制在1%，而淋巴瘤患者，推荐控制全心剂量≤15 Gy；但为控制心包炎的发生，应控制平均心包剂量≤26 Gy，V30≤46%[35]。何宏涛等[36]通过研究接受适行或调强放疗的胸部肿瘤患者109例，其中肺癌57例，食管癌52例，发现左心室V50、全心V60是急性放射性心脏损伤的独立影响因素。Pierce等[37]通过对左乳放疗后患者的随访发现，调强放疗（IMRT）比适形放疗显著降低心脏剂量，进而降低心脏损伤风险。Gujral等[38]研究得出心脏的平均剂量与心脏死亡风险之间存在线性关系。van发表在2016年的一篇文章采用巢式病例对照研究，回顾了1965—1995年接受治疗的2 617例霍奇金淋巴瘤患者，同样发现冠脉心脏疾病风险与平均心脏剂量之间存在线性关系[39]。
3.3 临床因素及危险模型
研究表明，RIHD的临床影响因素包括年龄、胸部肿瘤的位置、同步序贯化疗、靠近或侵及心脏与否、存在其他危险因素（如2级以上高血压、高脂血症、肥胖、吸烟、糖尿病）、既往心血管病史[40-42]。陈智琴[43]研究结果发现：性别、肺癌分类、临床N分期、高血压病史与放射性心脏损伤有相关性，男性、中央型、临床N分期越晚、具有高血压病史患者的RIHD发生率越高，而年龄、病理类型、吸烟史、肺癌位置与RIHD无明显相关性。Cheng等[44]发现放疗后左侧乳腺癌患者较右侧乳腺癌患者心脏损伤发生率明显升高。
3.3.1 临床因素
放疗后发生的心血管损伤的临床影响因素较多，如前所述，降低心脏以及肺受照剂量、控制受照部位体积可获益。重点可从放疗技术来探讨如何避免心脏损伤的剂量，如优先使用TOMO、IMRT、VMAT、质子放疗技术、减少照射野、采用呼吸门控技术等[34]。例如TOMO与3D-CRT对比[45]、VMAT与3D-CRT对比[46-47]，或IMRT与3D-CRT对比[48]研究发现IMRT、VMAT和TOMO均较3D-CRT有心脏剂量学优势，可降低心脏平均剂量、中位剂量等，TOMO则可在降低心脏剂量的同时也降低平均肺、乳腺剂量。但Aznar的研究发现IMRT、VMAT会增加平均肺剂量及乳腺平均剂量，在此基础上采用深呼吸控制技术时，而不论采用何种放疗技术，平均心脏剂量较自由呼吸时降低[49]。同样，Bradley研究发现质子放疗技术在纵隔放疗中也应用，可以显著降低所有正常组织受量，并且提高靶区剂量覆盖[50]。Chan等研究发现采用不同放疗方式，在乳腺癌患者中，加速部分乳腺放疗可显著降低心脏、左前降支和肺剂量[51]。
3.3.2 危险模型
目前Framinglam和Reynold风险模型已被应用于放疗所致心脏损伤的风险研究。Cella等[39, 52-53]在建立放射性心脏瓣膜的NTCP模型时发现，一个较好的NTCP模型需要也同时纳入心脏与肺的参数，如左肺是否受照、左肺受照体积、心脏受照体积。心脏与肺在解剖及功能上联合紧密，电离辐射损伤存在相互促进作用。为了进行全面的研究，Kiscsatári等[54]建立了一种体内选择性心脏照射模型，采用50 Gy和功能成像、生化（循环生长分化因子-15）、转化生长因子（TGF-beta）、形态学等对大鼠照射。放疗12周后，出现RIHD的症状和体征，伴有呼吸急促、收缩期和舒张期功能障碍、心肌肥厚和身体发育迟缓。Ueda等[55]最新研究是在准确使用X线照射且没有CT的情况下，提出了心脏剂量估算的数学模型，为今后辐射剂量和心脏毒性有关的研究提供了途径。
4 如何防护心脏损伤
在肺癌放射治疗中，心脏剂量、肿瘤位置、治疗方式、心肺疾病史、吸烟史是RIHD的潜在危险因素。随着治疗技术的不断进步，肺癌患者预后越来越好，可以建立一种改进的预测模型，进一步降低胸部肿瘤放疗中的心脏损伤。同样食管癌、乳腺癌均可采用以及常用的心电图、心肌标志物、CMR[32, 56]、MR、CT、PET/CT来检查，以达到降低心脏损伤。
5 总结与展望
在接受胸部放射治疗的肿瘤患者中，避免不了心脏及邻近器官受照射。以往认为心脏损伤大多晚出现，但越来越多证据说明放疗后、放疗中也会有急性损伤的发生。为避免受照心脏损伤导致的严重后果，主要从放疗剂量、技术的方式等方面进行研究改进。综合来看，目前该领域大多处于临床观察，虽然部分研究在动物实验中得到证实，但基础研究不足，病因机制很多尚不明确，还处于认知为主的阶段，缺乏有效干预。
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