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阿霉素通过Stat3-cMyc途径诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性

徐金媛, 成丛丛, 钟瑾怡, 崔镓钰, 张宝刚, 王丽华, 孙秀宁, 史立宏

徐金媛, 成丛丛, 钟瑾怡, 崔镓钰, 张宝刚, 王丽华, 孙秀宁, 史立宏. 阿霉素通过Stat3-cMyc途径诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性[J]. 肿瘤防治研究, 2018, 45(12): 949-953. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2018.18.0497
引用本文: 徐金媛, 成丛丛, 钟瑾怡, 崔镓钰, 张宝刚, 王丽华, 孙秀宁, 史立宏. 阿霉素通过Stat3-cMyc途径诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性[J]. 肿瘤防治研究, 2018, 45(12): 949-953. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2018.18.0497
XU Jinyuan, CHENG Congcong, ZHONG Jinyi, CUI Jiayu, ZHANG Baogang, WANG Lihua, SUN Xiuning, SHI Lihong. Adriamycin Induced Chemoresistance of Human TNBC MDA-MB-468 Cells Through Stat3-cMyc Signal Pathway[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2018, 45(12): 949-953. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2018.18.0497
Citation: XU Jinyuan, CHENG Congcong, ZHONG Jinyi, CUI Jiayu, ZHANG Baogang, WANG Lihua, SUN Xiuning, SHI Lihong. Adriamycin Induced Chemoresistance of Human TNBC MDA-MB-468 Cells Through Stat3-cMyc Signal Pathway[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2018, 45(12): 949-953. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2018.18.0497

阿霉素通过Stat3-cMyc途径诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性

基金项目: 

国家自然科学基金 81672631

国家自然科学基金 81472489

山东省自然科学基金 ZR2015HL119

山东省自然科学基金 ZR2011HL047

山东省政府公派留学项目 

潍坊医学院留学项目 

详细信息
    作者简介:

    徐金媛(1997-),女,本科在读,主要从事肿瘤微环境的研究

    通讯作者:

    史立宏,E-mail: 963587089@qq.com

  • 中图分类号: R737.9

Adriamycin Induced Chemoresistance of Human TNBC MDA-MB-468 Cells Through Stat3-cMyc Signal Pathway

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  • 摘要:
    目的 

    观察阿霉素(Adriamycin,ADM)对人三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性的诱导作用并探讨其机制。

    方法 

    培养人三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞,用不同浓度阿霉素处理细胞24 h后,MTT法检测细胞生长抑制率及细胞对阿霉素的敏感度。免疫荧光染色法检测耐药蛋白ABCG2的表达;免疫印迹法检测Stat3、p-Stat3、转录因子cMyc及耐药蛋白ABCG2的表达水平。

    结果 

    阿霉素持续刺激4周后,获得的MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度明显降低,且耐药蛋白ABCG2的表达明显增加;MDA-MB-468/ADM细胞p-Stat3、cMyc及ABCG2的表达量显著增加;MDA-MB-468/ADM细胞培养液中加入WP1066后Stat3磷酸化明显抑制,cMyc及ABCG2的表达水平下调,并且MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度明显增强(P < 0.05)。

    结论 

    阿霉素可以通过Stat3-cMyc途径诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞产生耐药性。

     

    Abstract:
    Objective 

    To investigate the chemoresistance of human triple-negative breast cancer(TNBC) MDA-MB-468 cells induced by adriamycin(ADM) and the underlying mechanism.

    Methods 

    MDA-MB-468 cells were treated with ADM at different concentrations for 24h, then MTT assay was used to detect the inhibitory rate of cell growth and the sensitivity of MDA-MB-468 cells to ADM. Immunofluorescence staining was used to detect the expression level of ABCG2 and Western blot was used to test the expression levels of phosphorylated Stat3(p-Stat3), cMyc and ABCG2.

    Results 

    The sensitivity of MDA-MB-468/ADM to ADM was remarkably reduced and the expression of drug resistance protein ABCG2 was increased obviously in MDA-MB-468/ADM cells. In addition, the expressions of p-Stat3, cMyc and ABCG2 were much higher in MDA-MB-468/ADM cells than those in MDA-MB-468 cells. Interestingly, when the phosphorylation of Stat3 was inhibited by WP1066, the expressions of cMyc and ABCG2 were downregulated; furthermore, the sensitivity of MDA-MB-468/ADM cells to ADM was increased (P < 0.05).

    Conclusion 

    ADM could induce the chemoresistance of human TNBC MDA-MB-468 cells through Stat3-cMyc signal pathway.

     

  • 目前,化学治疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方法之一,但是肿瘤细胞对化疗药物的耐药性严重影响了治疗效果,化疗药物与肿瘤细胞的接触是诱导继发性耐药的主要原因[1]。由于阿霉素是乳腺癌化学方案的常用药物[2],本研究观察阿霉素对三阴性乳腺癌耐药性的诱导作用并探究其机制。

    ATP结合盒(ABC)转运蛋白在耐药的发展中起着至关重要的作用。ATP结合盒亚家族G成员2(ATP-binding cassette, sub-family G member 2, ABCG2)能排出大量异质化合物,导致耐药,引起治疗抵抗[3]。细胞耐药性的产生及耐药蛋白的表达受多种转录因子的调控。有研究报道cMyc能够调控包括ABCG2在内的ABC转运蛋白的表达[4]。cMyc是一个多功能的转录因子,参与调节细胞对阿霉素的敏感度[5],而cMyc的表达受其上游基因Stat3的调控。Stat3在肿瘤组织中异常激活,引发其下游靶基因cMyc转录,从而使正常细胞转化为癌细胞,并增加肿瘤细胞的耐药性[6]。因此,本研究观察阿霉素对MDA-MB-468细胞耐药性的诱导作用并探讨Stat3-cMyc通路是否介导了耐药性的发生。

    人乳腺癌MDA-MB-468细胞株购自美国标准细胞库(American type culture collections, ATCC)。本研究实验剂和仪器包括:RPMI 1640培养基(Hyclone,美国)、青霉素/链霉素(索莱宝,北京,中国)、胎牛血清(四季青,杭州,中国)、阿霉素(索莱宝,北京,中国)、RIPA裂解液/苯甲基磺酰氟(索莱宝,北京,中国)、聚偏二氟乙烯膜(Millipore,Billerica,美国)、ABCG2抗体(Abcam,Cambridge,美国)、WP1066抑制剂(Selleckchem,上海,中国)和二甲基亚砜(索莱宝,北京,中国)等。

    人乳腺癌MDA-MB-468细胞用含10%FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI 1640在37℃、5%CO2培养箱中培养。以不同浓度的阿霉素(0、0.05、0.1和0.5 μmol/L)孵育细胞24 h,观察并筛选最适阿霉素浓度进行后续实验。

    细胞以3 000个/孔的密度接种至96孔板,然后分别加入终浓度为0、0.05、0.1和0.5 μmol/L的阿霉素。24 h后,每孔加入20 μl MTT溶液(5 mg/ml)继续培养4 h,吸弃培养液,每孔加150 μl DMSO溶液,振荡15 min后测定570 nm处的吸光度(OD570)。

    将盖玻片置于24孔板孔底,分别将MDA-MB-468和MDA-MB-468/ADM细胞以1×104个/孔接种,待细胞爬满盖玻片后进行免疫荧光染色。用PBS轻轻冲洗后在4%多聚甲醛中固定15 min。PBS洗涤爬片3次,山羊血清封闭1 h。将细胞用ABCG2一抗在4℃冰箱中孵育、过夜。PBS洗涤后,用二抗于37℃温育1 h。PBS洗涤细胞,用DAPI染色10 min,再次洗涤3次后滴加荧光防淬灭剂,观察免疫荧光染色并拍照。

    抽提各组细胞的总蛋白,利用BCA法测定总蛋白浓度,以每个泳道20 μg浓度的蛋白样品上样,经SDS-PAGE电泳后,利用半干电转化法将蛋白转移至PVDF膜上,经过封闭、一抗(稀释倍数1:1 000)孵育、TBST洗脱、HRP标记的二抗(稀释倍数1:5 000)孵育、TBST再洗脱等步骤后,用增强化学发光法检测信号及X线片曝光,并且经定影显影处理,获得清晰条带。

    运用SPSS13.0统计软件进行分析,所有结果采用(x±s)表示,组间均数的比较采用独立t检验(双侧),P < 0.05为差异有统计学意义。

    不同浓度阿霉素作用于MDA-MB-468细胞24 h后可见0.05 μmol/L与0.1 μmol/L浓度的阿霉素未引起细胞明显的损伤,大部分细胞生长良好。当浓度增加到0.5 μmol/L时,几乎所有细胞都受损,可见大量坏死细胞;MTT法测得在0.05 μmol/L、0.1 μmol/L及0.5 μmol/L浓度下阿霉素对MDA-MB-468细胞的抑制率分别为0.14、0.20、0.38,而且阿霉素对MDA-MB-468细胞的半数最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)为0.94 μmol/L(P=0.038)。综合以上结果,我们选用0.1 μmol/L的阿霉素继续进行后续研究。

    用0.1 μmol/L的阿霉素持续刺激MDA-MB-468细胞4周后获得耐药细胞,命名为MDA-MB-468/ADM。MTT实验检测MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素敏感度,结果显示MDA-MB-468/ADM的EC50为5.2 μmol/L,较MDA-MB-468的EC50(0.94 μmol/L)显著升高(P=0.041),说明长期使用0.1 μmol/L的阿霉素后,MDA-MB-468细胞对阿霉素的敏感度显著下降,产生耐药,见图 1

    图  1  MTT测定经24h处理后的MDA-MB-468细胞与MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度(x±s, n=3)
    Figure  1  Sensitivity of MDA-MB-468 and MDA-MB-468/ADM cells to adriamycin after 24h treatment detected by MTT assay (x±s, n=3)

    与正常MDA-MB-468细胞相比,MDA-MB-468/ADM细胞中代表ABCG2表达水平的红色荧光明显增多增强,见图 2A。Western blot检测结果也表明了MDA-MB-468/ADM细胞中ABCG2的高表达,见图 2B。提示用0.1 μmol/L阿霉素持续刺激后,三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞对阿霉素产生耐药。

    图  2  MDA-MB-468/ADM细胞中耐药蛋白ABCG2的表达
    Figure  2  Expression of drug resistance protein ABCG2 in MDA-MB-468/ADM cells
    A: Immunofluorescence staining results showed the increased expression of ABCG2 (red) in MDA-MB-468/ADM cells, staining with DAPI (blue); B: Western blot analysis results showed high expression of ABCG2 in MDA-MB-468/ADM cells (n=3, *: P < 0.05)

    为探究MDA-MB-468细胞对阿霉素产生耐药的机制,我们进一步检测了MDA-MB-468/ADM细胞中转录因子p-stat3与cMyc的表达水平,观察MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生是否与Stat3-cMyc途径有关。Western blot结果显示,MDA-MB-468/ADM中p-Stat3与cMyc的表达均明显升高,而两组细胞中总的Stat3表达水平未见显著变化。这些结果表明Stat3的激活和cMyc表达的增多可能参与了MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生,见图 3

    图  3  Western blot检测在MDA-MB-468和MDA-MB-468/ADM细胞中p-Stat3、Stat3及cMyc的表达(n=3, *: P < 0.05, **: P < 0.01)
    Figure  3  p-Stat3, Stat3 and cMyc expression in MDA-MB-468 and MDA-MB-468/ADM cells analyzed by Western blot (n=3, *: P < 0.05, **: P < 0.01)

    为进一步证明Stat3-cMyc途径在阿霉素诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性产生中的作用,我们用Stat3磷酸化的抑制剂WP1066抑制Stat3活化,观察转录因子cMyc的表达是否受到影响。结果显示WP1066(1.25 μmol/L)作用于MDA-MB-468/ADM细胞后,磷酸化的Stat3显著降低(P=0.014),同时cMyc表达水平明显下降(P=0.044)。另外WP1066处理后MDA-MB-468/ADM细胞耐药蛋白ABCG2的表达也显著减少(P=0.000)。这些结果进一步说明阿霉素通过Stat3-cMyc途径诱导了MDA-MB-468细胞耐药性的产生,而抑制Stat3的活化后,耐药蛋白表达减少,细胞的耐药性减弱,见图 4

    图  4  Western blot检测MDA-MB-468、MDA-MB-468/ADM、MDA-MB-468/ADM/WP1066三组细胞中p-Stat3、Stat3、cMyc及ABCG2的表达
    Figure  4  Stat3, p-Stat3, cMyc and ABCG2 expression in MDA-MB-468, MDA-MB-468/ADM and MDA-MB-468/ADM/WP1066 cells analyzed by Western blot
    *: P < 0.05, **: P < 0.01 (x±s, n=3)

    由于WP1066下调了耐药蛋白ABCG2的表达,因此我们进一步通过MTT法检测MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素敏感度的变化。结果显示,阿霉素对MDA-MB-468/ADM细胞的EC50为6.774 μmol/L,而在使用WP1066之后的EC50降低至1.29 μmol/L(P=0.000),这表明WP1066抑制Stat3的活化增强了MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度,见图 5

    图  5  MTT法检测经36 h处理后的MDA-MB-468、MDA-MB-468/ADM、MDA-MB-468/ADM/WP 1066三组细胞对阿霉素的敏感度(x±s, n=3)
    Figure  5  Sensitivity of MDA-MB-468, MDA-MB-468/ADM and MDA-MB-468/ADM/WP1066 cells to adriamycin after 36h treatment detected by MTT assay (x±s, n=3)

    目前肿瘤细胞的耐药性是临床治疗的难点与研究的热点,阐明肿瘤耐药的机制可以为肿瘤的治疗提供新的治疗方向和靶点。

    本研究应用低剂量阿霉素持续诱导人三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞,导致细胞产生耐药性,对阿霉素的敏感度显著下降,耐药蛋白ABCG2表达增高。为探究MDA-MB-468细胞对阿霉素产生耐药的机制,本实验进一步检测了MDA-MB-468/ADM细胞中转录因子p-stat3与cMyc的表达水平,观察MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生与Stat3-cMyc途径有关。为进一步证明Stat3-cMyc途径在阿霉素诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞耐药性产生中的作用,实验用Stat3磷酸化的抑制剂WP1066抑制Stat3活化,发现转录因子cMyc的表达也受到影响。进一步的机制研究揭示了Stat3-cMyc通路在阿霉素诱导的耐药中具有重要作用。

    文献报道,Stat3信号通路与肿瘤细胞对化疗的耐药性有关[7]。Stat3的激活可以帮助癌细胞逃避由药物引起的死亡,从而诱发耐药性。Yue等[8]证明了Stat3的过度活化可以促进顺铂耐药的卵巢癌进展,相反,如果抑制Stat3信号通路则会促进耐药性癌细胞的凋亡,增加癌细胞对各种药物的敏感度。Li等[9]研究也有相似的发现,抑制Stat3信号通路后人胃癌细胞的凋亡增强,耐药性减弱。那么Stat3在三阴性乳腺癌耐药性的产生中有何作用?文献报道,乳腺癌组织中Stat3的活化增强与乳腺癌的临床分期和侵袭转移密切相关[10]。多种致癌性细胞因子与细胞膜的相应受体结合后导致Stat3与酪氨酸磷酸化通道相偶联后被激活,激活后的Stat3可在核内与特异性DNA启动子相结合,调节cMyc、Oct4、Sox2等相关基因表达[11]。作为调节多种转录因子功能的重要枢纽,Stat3有望成为肿瘤基因治疗中的有效靶点。有研究表明,在肿瘤中cMyc的表达水平与耐药性有关[4, 12-13],cMyc能够调控ABC转运蛋白的表达水平,而ABCG2与肿瘤细胞的耐药性直接相关,但Stat3/cMyc在三阴性乳腺癌产生耐药性方面的影响及机制却未见报道。

    本研究发现低浓度(0.1 μmol/L)阿霉素持续刺激使MDA-MB-468细胞对阿霉素的敏感度明显降低,MDA-MB-468/ADM细胞中p-Stat3和cMyc的表达较MDA-MB-468细胞显著增加,这些发现与上述文献中对Stat3和cMyc在肿瘤耐药性中的作用相一致。另外,刘丽等[6]在喉鳞癌细胞的研究中也揭示了Stat3-cMyc通路的重要作用,与本研究的结果相吻合。由此推测,MDA-MB-468/ADM对阿霉素耐药的机制很可能与Stat3的激活和p-Stat3介导的cMyc表达的增多有关。为进一步证明Stat3-cMyc通路在阿霉素诱导的乳腺癌耐药性中的关键作用,本实验应用WP1066抑制MDA-MB-468/ADM中Stat3的活化,发现随着p-Stat3的降低,cMyc和ABCG2的表达也相应下降,这与Granato等[14]证实抑制Stat3信号可下调cMyc的表达一致。再次MTT检测发现WP1066作用后MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度显著增强,这与Li等[9]研究结果一致。

    总之,本实验结果表明阿霉素可以诱导Stat3活化,上调转录因子cMyc及耐药蛋白ABCG2的表达,促进了三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞对阿霉素耐药性的产生。因此,抑制Stat3的表达与活化可有效逆转乳腺癌对阿霉素的耐药性,特异性靶向Stat3-cMyc途径联合化疗药物治疗有望成为一种有效治疗乳腺癌的新措施,改善乳腺癌患者的预后。

  • 图  1   MTT测定经24h处理后的MDA-MB-468细胞与MDA-MB-468/ADM细胞对阿霉素的敏感度(x±s, n=3)

    Figure  1   Sensitivity of MDA-MB-468 and MDA-MB-468/ADM cells to adriamycin after 24h treatment detected by MTT assay (x±s, n=3)

    图  2   MDA-MB-468/ADM细胞中耐药蛋白ABCG2的表达

    Figure  2   Expression of drug resistance protein ABCG2 in MDA-MB-468/ADM cells

    图  3   Western blot检测在MDA-MB-468和MDA-MB-468/ADM细胞中p-Stat3、Stat3及cMyc的表达(n=3, *: P < 0.05, **: P < 0.01)

    Figure  3   p-Stat3, Stat3 and cMyc expression in MDA-MB-468 and MDA-MB-468/ADM cells analyzed by Western blot (n=3, *: P < 0.05, **: P < 0.01)

    图  4   Western blot检测MDA-MB-468、MDA-MB-468/ADM、MDA-MB-468/ADM/WP1066三组细胞中p-Stat3、Stat3、cMyc及ABCG2的表达

    Figure  4   Stat3, p-Stat3, cMyc and ABCG2 expression in MDA-MB-468, MDA-MB-468/ADM and MDA-MB-468/ADM/WP1066 cells analyzed by Western blot

    图  5   MTT法检测经36 h处理后的MDA-MB-468、MDA-MB-468/ADM、MDA-MB-468/ADM/WP 1066三组细胞对阿霉素的敏感度(x±s, n=3)

    Figure  5   Sensitivity of MDA-MB-468, MDA-MB-468/ADM and MDA-MB-468/ADM/WP1066 cells to adriamycin after 36h treatment detected by MTT assay (x±s, n=3)

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出版历程
  • 收稿日期:  2018-04-12
  • 修回日期:  2018-09-12
  • 网络出版日期:  2024-01-12
  • 刊出日期:  2018-12-24

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