0   引言

肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）是一组进展迅速、分化差的少见的肺部肿瘤，以组织中包含肉瘤或肉瘤样成分（梭形细胞和（或）巨细胞）为特征，约占非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的0.1%~0.4%。根据2015年WHO分类，将PSC分为5个亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤^[1]。本研究回顾性分析了79例PSC患者的临床资料，旨在了解PSC的临床特征及预后因素。

1   资料与方法

1.1   临床资料

本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。收集2012年6月至2016年10月在郑州大学第一附属医院诊治的PSC患者，共计79例。所有患者的病理资料均经两名有经验的病理学专家按照2015年WHO对PSC的分类进行诊断。其中多形性癌16例、梭形细胞癌1例、巨细胞癌11例、肺母细胞瘤2例，其余49例未明确具体亚型。其中男64例、女15例，男女比例为4.3:1。发病年龄为37~87岁，中位年龄62岁。其中无吸烟史者34例、有吸烟史者45例。患者多以咳嗽、胸闷、发热、咳痰、痰中带血、咯血、胸痛等为初诊症状。肿瘤原发部位位于左肺上叶28例、下叶7例、右肺上叶26例、中叶5例、下叶13例。外周型52例、中央型27例。按照IASLC第八版肺癌TNM分期，其中Ⅰ期6例、Ⅱ期5例、Ⅲ期35例、Ⅳ期33例。肿瘤最大直径≤7 cm者50例、 > 7 cm者29例，见表 1。其中13例患者进行ALK融合基因的检测、11例进行EGFR基因突变状态检测、9例进行Kras基因突变状态检测、4例进行Braf基因突变状态检测、6例进行MET基因突变状态检测。

表  1  79例肺肉瘤样癌患者的临床特征及与生存率的关系

Table  1  Clinical features and survival analysis of 79 cases with pulmonary sarcomatoid carcinoma

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1.2   治疗方法

79例患者中11例单纯接受手术治疗、18例单纯接受化疗、15例术后进行辅助化疗、4例接受化疗联合放疗、3例接受术后辅助化疗及放疗、4例接受局部病灶放射治疗、其余24例患者因各种原因在确诊后放弃进一步治疗。

1.3   随访

采用门诊或电话方式对患者进行随访，随访时间截至2017年6月。随访2~40.4月，中位随访时间8月，随访资料完整，生存期即自确诊之日至末次随访日或死亡时间。随访结束时有4名患者仍存活，余75名患者已死亡。

1.4   统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计分析。计数资料比较采用χ²检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Long rank法进行生存率显著性检验，多因素分析采用Cox回归分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   生存分析

本研究中患者平均生存时间为10.8月，中位生存时间为8.0月。对患者的临床特征包括性别、年龄、是否有吸烟史、肿瘤的原发部位、位置类型、肿瘤的大小、T分期、有无淋巴结转移、有无远处转移、TNM分期、组织学亚型、治疗方法及是否手术进行统计学分析。预后单因素分析结果显示，患者的性别（χ²=1.032, P=0.310）、是否有吸烟史（χ²=0.136, P=0.712）、肿瘤的原发部位（χ²=3.663, P=0.453）、位置类型（χ²=1.686, P=0.194）、有无淋巴结转移（χ²=2.035, P=0.154）及组织学亚型（χ²=1.274, P=0.735）与患者的生存率差异均无统计学意义；而年龄（χ²=8.486, P=0.004）、肿瘤大小（χ²=7.947, P=0.005）、T分期（χ²=10.992, P=0.012）、有无远处转移（χ²=6.698, P=0.010）、TNM分期（χ²=9.473, P=0.024）、治疗方法（χ²=23.572, P < 0.001）及是否手术（χ²=19.699, P < 0.001）与患者的生存率差异均有统计学意义，见表 1，图 1~7。预后多因素分析结果显示，患者年龄、肿瘤大小和治疗方法是影响预后的独立因素，见表 2。

图  1  不同年龄的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

Figure  1  Survival curves of PSC patients with of different ages

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图  2  不同肿瘤大小的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

Figure  2  Survival curves of PSC patients with of different tumour sizes

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图  3  不同T分期的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

Figure  3  Survival curves of patients with PSC different T stages

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图  4  不同M分期的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

Figure  4  Survival curves of PSC patients with different M stages

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图  5  不同TNM分期的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

Figure  5  Survival curves of PSC patients with different TNM stages

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图  6  不同治疗方法的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

C: chemotherapy, S: surgery, R: radiotherapy

Figure  6  Survival curves of PSC patients with of different therapeutic methods

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图  7  是否手术的肺肉瘤样癌患者的生存曲线

Figure  7  Survival curves of PSC patients with undergoing surgery or not

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表  2  79例肺肉瘤样癌患者预后的多因素分析

Table  2  Multivariate Cox model analysis of prognosis of 79 pulmonary sarcomatoid carcinoma patients

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2.2   免疫组织化学分析

79例PSC患者中，细胞角蛋白（cytokeratin, CK）和波形蛋白的阳性率较高，分别为91%（58/64）、93%（52/56）；其次为上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）和CK7，阳性率分别为68%（17/25）、67%（24/36），CD68、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor, TTF-1）的阳性率分别为27%（4/15）、26%（17/65），CK5/6、P63和S-100蛋白的阳性率较低，分别为14%（8/56）、13%（4/31）、12%（4/33）。

2.3   基因状态分析

79例PSC样本中，11例进行EGFR基因突变状态检测，均未发现突变，13例进行ALK融合基因的检测，均未发现突变，6例进行MET基因检测，发现1例存在MET 14外显子突变，突变率为16.67%（1/6），9例进行Kras基因检测，阳性率为44.44%（4/9），其中Kras G12A突变率为22.22%（2/9）和Kras G12D突变率为22.22%（2/9），4例患者均为男性，4例进行Braf基因检测，均未发现突变。

3   讨论

肉瘤样癌最早由Virchow在1864年提出，除了肺母细胞瘤外，其他亚型一般发生在中老年男性，约占肺恶性肿瘤的0.1%~0.4%^[2-3]，预后较其他非小细胞肺癌差^[4-5]。相关文献报道称，PSC是一组起源于相同原始上皮，经上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌^[2]。PSC潜在的双向分化模式及具有高度侵袭性的分子基础一直都不为人知。最近有研究表明驱动基因的改变，如最常见的Kras和MET突变，可能有助于PSC的发生^{[2, 6]}。在上皮成分向肉瘤样成分转化时，由某些基因改变所驱动的EMT扮演着重要角色。

PSC多见于60岁以上中老年男性患者，半数以上患者有吸烟史，男女患者比例为4:1^{[5, 7-8]}，本组研究中男女比例为4.3:1，60%的患者有吸烟史（45/79），然而吸烟与否对于患者的预后并无显著的统计学意义（P=0.712）。与其他类型的肺癌相比，PSC侵袭性强，但临床表现并无特异性^[9]，根据肿瘤侵犯的部位可出现咳嗽、胸闷、发热、咳痰、痰中带血、咯血、胸痛等症状。鉴于PSC侵袭性强，多数患者在就诊时已是疾病的中晚期。本研究中确诊为Ⅲ期和Ⅳ期患者占86%（68/79）。此外，通常患者初次就诊时肿块就已较大，多数肿块边界清楚，有明显的出血和坏死，多位于两肺上叶^[10]，本研究中最大肿块直径达12 cm，多位于两肺上叶，其中左肺上叶占35%（28/79），右肺上叶占33%（26/79），右肺下叶占16%（13/79），左肺下叶占9%（7/79），右肺中叶占6%（5/79），以周围型多见，占66%（52/79），上述临床特征与既往文献报道一致。

2004年之前，没有统一的诊断标准来定义PSC，现在WHO要求诊断PSC需采用手术标本，可辅以免疫组织化学和电子显微镜检查。本研究中，由于部分患者在就诊时已处于疾病的中晚期，不具备手术指征，故标本的获取依靠纤维支气管镜活检或CT引导下肺穿刺，同时辅以免疫组织化学检查，确诊PSC。目前临床上针对PSC患者常用的免疫组织化学检测指标主要包括两大类：一类是上皮生物学标志物，包括细胞角蛋白（CK）、上皮细胞膜抗原（EMA）等；另一类是间质细胞生物学标志物，包括波形蛋白（Vimentin）、S-100蛋白、结蛋白（desmin）、CD68等^{[11-12, 7]}，本研究中CK及Vimentin阳性率较高，EMA及CK7中度表达，CD68、TTF-1、CK5/6、S-100及P63阳性率较低。

PSC的治疗原则同其他类型的NSCLC，手术是早期患者首选的治疗方式，既往文献报道，手术治疗的患者中位总生存时间约为14月^{[2, 13]}。本研究中，有29例患者接受了手术治疗，其中有18例术后进行辅助化疗或局部放射治疗，中位总生存时间为12.5月，1年生存率为55.2%，相比于文献报道^[2]，本研究中手术患者的中位生存时间较短，可能与患者的手术分期较晚或术后患者未规律放化疗有关；而未接受手术治疗的患者共50例，其中位生存时间为6.8月，1年生存率为8.0%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.001），说明手术切除在PSC治疗过程中起着至关重要的作用。文献报道，PSC的中位总生存时间为14月^[14]，本研究中为8月，低于文献报道，可能与本组患者分期较晚有关。既往文献报道，PSC对全身化疗的反应率极低，大约在0~17%^[7]，此外，目前无特定的生物标志物来提示化疗效果。本研究中，共有40例患者接受以铂为基础的方案化疗，其总体反应率为7%。鉴于传统化疗的效果令人失望，迫切需要新的治疗方法来更有效地治疗PSC。

驱动基因的识别，尤其是MET 14外显子跳跃突变的发现对肺肉瘤样癌的靶向治疗带来了曙光。关于PSC发生MET 14外显子跳跃突变的概率意见不一（3%~22%），这可能与人口、种族、临床及病理特征等相关^[15-16]。本研究中有6例患者进行了MET基因的检测，其中仅有1例发生突变。针对PD-1/PD-L1通路的免疫治疗是近几年新兴的肺癌治疗方法，有文献报道，PSC患者肿瘤组织PD-L1表达率高达53%^[17]，这意味着，免疫治疗或许是未来PSC治疗的方向。此外，有文献报道，TP53基因、Kras基因突变率分别为58%和30%，ALK重排发生率为3%^[18]，且有文献报道，Kras基因突变的表达是PSC不良预后因素之一^[19]，本研究中9例患者进行Kras基因的检测，其中4例发生了突变，发生率与既往报道接近。因此目前临床医生对于PSC进行基因检测的意识需要加强，提高对PSC及相关突变基因的认识，以指导临床治疗。

综上所述，PSC多见于长期吸烟的老年男性，发病率低，临床表现不特异，需要组织学及免疫组织化学检查确诊，预后不良。主要治疗方法为手术切除辅助化放疗，少数患者存在MET突变，可以尝试靶向治疗。未来几年内，应该可以看到关于PSC的诊断及治疗指南快速更新。为了解肿瘤的双向分化模式、基因及功能异质性等，需要开展进一步的研究。