0   引言

肺癌是全球发病率以及死亡率最高的恶性肿瘤之一，其5年总生存率为17%^[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，75%NSCLC确诊时已为ⅢB或Ⅳ期，失去手术机会^[2]，化疗成为这部分患者的主要治疗手段。近年研究^[3-5]表明，对于完成一线化疗后，无疾病进展（progression free survival, PFS）且身体状态较好的患者，选择低毒、有效的药物进行维持治疗，可以将治疗效果最大化，达到延缓疾病进展、延长患者生存期、改善生活质量的目的。目前在晚期肺腺癌中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）及培美曲塞等药物进行的维持治疗取得较好的阳性结果，而有关肺鳞癌的维持治疗尚无更多报道。本文旨在研究晚期肺鳞癌以脂质体紫杉醇进行维持治疗的临床疗效及安全性。

1   资料与方法

1.1   入组标准及排除标准

入组标准：经病理或细胞学检查证实为肺鳞癌；TNM分期按照国际抗癌联盟（UICC）肺癌分期标准分为Ⅲ、Ⅳ期患者；完成一线方案治疗4~6周期后，达到PR或SD的患者；Karnosfsky评分≥60分；无化疗禁忌证；预计生存期≥2月；重要脏器功能大致正常；受试者有可测量病灶；生存质量可评估；签署知情同意书。

排除标准：对脂质体紫杉醇过敏或代谢障碍者；严重或不能控制的慢性疾病；无法律行为能力者；合用研究方案外抗肿瘤药物者；4周内接受放疗者。

1.2   临床资料

选择2013年8月—2016年2月在重庆市肿瘤医院住院治疗的中晚期肺鳞癌患者，入组57例，其中男29例、女28例，中位年龄57岁（22~79岁）。采用随机数字表法分为：脂质体紫杉醇单药维持治疗组（试验组）29例，随访观察组（对照组）28例。两组患者的基本临床特征见表 1，两组患者一线化疗方案见表 2，放疗情况见表 3，其中Ⅲ期患者共36例均行肺部病灶根治性剂量放疗，部分Ⅳ期患者肺部病灶及转移灶行姑息性剂量放疗，放疗方式均采用适形调强。经统计学分析检验两组的临床特征差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

表  1  两组中晚期肺鳞癌患者的基本临床特征

Table  1  Clinical features of squamous cell lung carcinoma patients in experimental and control groups

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表  2  两组中晚期肺鳞癌患者一线化疗方案

Table  2  First-line chemotherapy of squamous cell lung carcinoma patients in experimental and control groups

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表  3  两组中晚期肺鳞癌患者研究前放疗情况

Table  3  Radiotherapy in experimental and control groups before this investigation

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1.3   治疗方法

试验组接受脂质体紫杉醇135~175 mg/m² D1静脉滴注化疗，其中对于年龄 > 70岁或PS评分为2分的患者采用45~50 mg/m² d1、8、15给药，1~2 h静滴，用药前常规给予抗过敏、止吐等辅助治疗。每4周为1周期，每例患者化疗2周期后评价疗效，对于稳定及有效的患者可继续使用，直到肿瘤进展或治疗6周期。如出现不能耐受的不良反应，终止治疗。而对照组仅以最佳支持及对症治疗。

1.4   疗效及安全性评估

疗效评定按RECIST实体瘤的疗效评价标准：CR：所有目标病灶消失；PR：基线病灶长径总和缩小≥30%；PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。疾病控制率（disease control rate, DCR）=CR+PR+SD。总生存期（overall survival, OS）定义为从随机分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。PFS定义为由随机分组至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。不良反应评定按照WHO关于化疗药物的急性和亚急性毒性反应评价标准分为0~Ⅳ度。

1.5   统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行数据分析，两组数据比较采用t检验，计数资料用χ²检验，PFS、OS分析采用Kaplan-Meier法，P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

57例患者中，3例失访（其中观察组1例，对照组2例），54例可评价，中位随访8.2月，试验组中位治疗周期数为5周期。

2.1   近期疗效观察

脂质体紫杉醇单药组治疗的CR、PR、SD、PD分别为0、13.8%、44.8%、41.4%，DCR为58.6%。

2.2   远期疗效观察

试验组与对照组中位PFS分别为5.7月（95%CI: 3.6~7.7）与2.4月（95%CI: 1.7~3.2），差异有统计学意义（P=0.049），中位生存期（median survival time, MST）分别为7.3月（95%CI: 5.6~9.5）与4.9月（95%CI: 3.2~6.4），差异有统计学意义（P=0.043）。生存曲线及无进展生存曲线见图 1、2。

图  1  脂质体紫杉醇单药维持治疗组和对照组患者总生存期比较

Figure  1  Comparison of overall survival between experimental and control groups

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图  2  脂质体紫杉醇单药维持治疗组和对照组患者无疾病进展生存期比较

Figure  2  Comparison of progression free survival between liposomal paclitaxel maintenance group and control group

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2.3   生活质量观察

两组患者常见的症状为疲乏、食欲减退、疼痛、失眠、气促、咳嗽、咯血等。脂质体紫杉醇单药组的发生率低于对照组，见表 4。

表  4  两组晚期肺鳞癌患者生活质量比较(n(%))

Table  4  Comparison of quality of life between experimental and control groups (n(%))

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2.4   耐受性

治疗组3~4级不良反应（G3/4）：中性粒细胞减少31.2%/21.2%，血小板减少11.4%/1.4%，贫血19.6%/3.7%，恶心11.2%/0，呕吐6.8%/0，腹胀3.8%/0，脱发31.2%/9.8%。无G3/4感染、胆红素升高，无肌酐升高、口腔炎、运动/感觉神经毒性。总体人群耐受性较好，无不良事件导致死亡。

3   讨论

肺鳞癌是肺癌中的一个独立类型，其治疗进展相对缓慢，中晚期肺鳞癌预后较肺腺癌差。目前关于紫杉类药物在肺癌中的维持治疗尚无大型临床研究结果。Belani等^[6]应用紫杉醇周疗法对TP方案化疗后得到病情控制的患者进行维持治疗，结果显示患者PFS和OS均得到延长，且耐受性较好。本研究针对完成一线治疗后的中晚期肺鳞癌患者在达到疾病控制后，应用脂质体紫杉醇每4周一次进行维持治疗，对于部分年老或PS评分低的患者采用第1、8、15天方式给药，临床研究表明，上述两种给药方式疗效相当，与文献报道一致^[7]。本研究结果显示脂质体紫杉醇单药组的疾病控制率（DCR）达到58.6%，另有13.8%的患者达到PR，说明维持治疗将一线治疗的疗效进一步最大化。两组中位PFS分别为5.7月与2.4月，MST分别为7.3月与4.9月（P < 0.05）。在生存质量方面，由于两组间PFS的差异，使得对照组在随访期内出现更多病情进展的患者，并随之产生相关症状，尤其疲乏、食欲减退、疼痛、气促、咳嗽、咯血等症状发生率差异有统计学意义。常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应及脱发，无严重不良事件导致的死亡，总体耐受性较好。

紫杉醇是红豆杉类植物中提取的具有广谱抗肿瘤活性药物，因其水溶性差，目前采用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇复合溶媒，但其容易在体内促进组织胺释放，诱导产生过敏甚至超过敏反应，临床应用受到限制。脂质体紫杉醇采用脂质体包裹，避免了聚氧乙烯蓖麻油的使用，能明显降低过敏反应和药物不良反应的发生率，安全性高^[8]。临床药代动力学试验表明，紫杉醇脂质体消除半衰期较紫杉醇注射液明显延长^[9]，可使肿瘤细胞更长时间地暴露在紫杉醇的有效杀伤浓度之下，有助于提高化疗的效果。同时，脂质体紫杉醇可通过GP60穿胞途径以及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）途径来提高肿瘤内药物浓度^[10]。目前国内外应用脂质体紫杉醇抗肿瘤已有多篇文献报道^[11-14]，结果表明药物耐受剂量明显提高，过敏等不良反应显著减轻。

综上，脂质体紫杉醇作为中晚期肺鳞癌一线治疗后的维持治疗，可改善治疗组患者PFS及OS，提高生活质量，不良反应可耐受，使上述患者在维持治疗中获得生存受益，为治疗中晚期肺鳞癌提供新的治疗思路。由于本研究入组病例数较少，可能影响维持治疗客观疗效的可靠性。维持治疗是一线治疗后的一种选择，但不是所有患者的标准治疗，未来值得在可能获益的患者中选择病例进一步精心设计及深入观察研究。