Relationship of Irradiated Dosimetric Parameters of Bone Marrow and Hematologic Toxicities in Locally Advanced Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction Patients Treated with Preoperative Chemoradiotherapy
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摘要:目的
研究局部进展期食管胃结合部腺癌术前同期放化疗骨髓受照剂量参数与血液学毒性的关系。
方法回顾性分析了2013年12月至2016年5月于河北医科大学第四医院行术前同期放化疗的60例局部进展期食管胃结合部腺癌患者的临床资料，评价受照骨髓剂量参数与血液毒性发生的关系。
结果全组60例患者中发生2级以上急性血液毒性、中性粒细胞降低、血红蛋白降低和血小板降低分别有33例（55%）、7例（11.67%)、1例（1.67%）和20例（33.33%）。单因素Logistic回归分析显示肋骨V30（P=0.034）、V35（P=0.008）、V40（P=0.018）、V45（P=0.016）、总受照骨髓V25（P=0.026）会增加2级以上白细胞降低的发生率；胸骨V30（P=0.033）增加2级以上血小板降低的发生率；胸骨V20（P=0.041）、V25（P=0.019）、V35（P=0.034）、总受照骨髓V25（P=0.035）增加2级以上急性血液学毒性的发生率。多因素Logistic回归分析显示总受照骨髓V25和肋骨V35是影响2级以上白细胞降低发生率的危险因素，总受照骨髓V25是影响2级以上急性血液学毒性发生率的危险因素。
结论对于行术前同期放化疗的局部进展期食管胃结合部腺癌患者，降低骨髓受照剂量可减少2级以上血液学毒性的发生率。
Abstract:ObjectiveTo identify the relationships between irradiated dosimetric parameters of bone marrow (BM) and hematologic toxicities in locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction (AEG) patients treated with preoperative chemoradiotherapy (CRT).
MethodsWe retrospectively analyzed the clinical data of 60 AEG patients treated with concurrent oxaliplatin-capecitabine and radiotherapy in the Fourth Hospital of Hebei Medical University from Dec. 2013 to May 2016. The relationship between irradiated dosimetric parameters of bone marrow (BM) and hematologic toxicity (HT) was evaluated.
ResultsAmong 60 patients with AEG, 55% (33/60) developed grade ≥2 acute HT, 11.67% (7/60) developed neutropenia, 1.67% (1/60) developed anemia and 33.33% (20/60) developed thrombocytopenia. Univariate Logistic regression analysis showed that ribs V30 (P=0.034), ribsV35 (P=0.008), ribsV40 (P=0.018), ribsV45 (P=0.016) and BM-T V25 (P=0.026) were associated with increased risk of grade ≥2 leukopenia; ribsV30(P=0.033) was associated with increased risk of grade ≥2 thrombocytopenia; sternumV20 (P=0.041), sternumV25 (P=0.019), sternumV35 (P=0.034) and BM-T V25 (P=0.035) were associated with increased risk of grade ≥2 HT. Multivariate Logistic regression analysis demonstrated that ribsV35 and BM-T V25 were associated with increased risk of grade ≥2 leukopenia, and BM-T V25 was associated with increased risk of grade ≥2 HT.
ConclusionReducing the irradiated dosage of bone marrow may decrease the risk of grade ≥2 hematologic toxicity in locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction patients treated with preoperative concurrent chemoradiotherapy.
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0 引言
辅助化疗的疗效已经得到肯定并且被广泛使用。全膀胱术后进行辅助化疗的目的是减少局部或远处复发[1]。但是其缺点在于可能延误对微转移灶的清除以及碍于全膀胱手术的并发症而无法给予全量化疗[2]。目前，多个回顾性研究证实了辅助化疗可以显著提高无复发生存率和总生存期[3-6]。但是由于证据级别较低，辅助化疗还不能作为全膀胱术后的标准治疗方案[7]。此外，在乳腺癌等疾病中，有研究已经证实了新辅助和辅助化疗具有相同的疗效[8]。然而，在肌层浸润性膀胱癌中还没有相关报道。仅有的几项回顾性研究比较了新辅助和辅助化疗的疗效，但是使用的化疗方案并不是常见的GC方案[4-6]。
因此我们提出假设，对于肌层浸润性膀胱癌患者接受全膀胱手术及新辅助或辅助化疗后具有相同的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 病例收集
收集湖北省肿瘤医院泌尿外科2009年1月—2016年9月诊断为T2-4N0-2M0的38例接受了全膀胱切除+新辅助/辅助化疗（GC方案）的肌层浸润性膀胱癌患者。所有患者在术前进行诊断性电切治疗后均有病理结果证实肌层浸润。非肌层浸润性膀胱癌、有远处转移或合并上尿路肿瘤的患者是主要的排除标准。手术方案为膀胱全切除+盆腔淋巴结清扫，其范围包括髂内、髂外淋巴结、闭孔及髂总淋巴结。
无论是新辅助或辅助方案均为四个周期的GC方案。患者接受吉西他滨（1 000 mg/m2, d1、8、15）+顺铂（70 mg/m2, d1）静脉输液治疗。化疗间隔为4周。每次化疗前所有患者均进行实验室检测，顺铂剂量的调整需要根据血肌酐清除率的数值。当患者白细胞低于2 000/mm3或血小板低于5×104/mm3或3级及以上的非血液性毒性反应时，将调整吉西他滨的使用剂量（第8和15天停用）。
在新辅助化疗组中，患者在接受化疗前需要进行彻底的经尿道膀胱肿瘤电切治疗（TURBT）。所有患者在接受两个周期的化疗后会进行影像学评估，包括腹部和盆腔CT扫描或磁共振扫描。如果没有出现肿瘤缩小，则立即停止新辅助化疗并接受挽救性全膀胱切除术。新辅助化疗后的疗效反应使用RECIST（response evaluation criteria in solid tumor）评分量表完成。
1.2 围手术期评价指标
收集分析患者的年龄、性别、既往史、随访时间、病理结果（肿瘤大小、部位、细胞学类型和Fuhrman分级）。此外，主要研究终点为患者的无复发生存率（recurrence-free survival, RFS），次要研究终点为病理完全反应率（pathological complete response, pCR）。患者化疗期间的不良反应也进行了分析。
1.3 统计学方法
RFS和qCR使用Kaplan-Meier方法进行比较。两组患者RFS的比较使用Log rank测验方程。组间比较使用χ2检验。两组患者间化疗方案的比较使用Mann-Whitney U检验。P < 0.05表示差异有统计学意义，所有检验均为双侧。统计软件使用SigmaPlot 12.5版本。
2 结果
2.1 患者临床资料统计
新辅助化疗组平均年龄（66±15.2）岁，辅助化疗组（62±12.3）岁。两组患者的性别（P=0.015）和临床淋巴结分期（P=0.022）差异有统计学意义。新辅助化疗组较辅助化疗组患者平均年龄更大、临床分期更低，但是差异无统计学意义。患者的其他临床资料见表 1。
表 1 38例肌层浸润性膀胱癌患者临床资料Table 1 Characteristics of 38 muscle-invasive bladder cancer patients
2.2 两种治疗方案对患者预后的影响
所有患者的平均随访时间为30.6月，两组间平均随访时间（新辅助28.8月vs.辅助34.7月）相比差异无统计学意义（P=0.225）。在随访时间内，有13例患者（新辅助8例，辅助5例）出现复发或远处转移。患者术后的生存情况见图 1，新辅助化疗和辅助化疗组在中位随访时间的RFS分别是69.6%和75.4%，组间比较差异无统计学意义（P=0.223）。
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图 1 肌层浸润性膀胱癌患者接受新辅助或辅助化疗后的生存曲线图Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of muscle-invasive bladder cancer patients who received neoadjuvant and adjuvant chemotherapy2.3 接受化疗后的不良反应
GC方案化疗后血液学不良反应较常见，在辅助化疗组中，有3例患者出现严重的贫血症状、5例出现严重的血小板减少症、7例出现严重的中性粒细胞减少症。相对应地，在新辅助化疗组中的患者分别是5例、7例和5例。组间比较差异均无统计学意义（P=0.36），见表 2。
表 2 围手术期GC方案化疗后血液学不良反应(n(%))Table 2 Hematological toxicity of perioperative gemcitabine plus cisplatin regimen (n(%))
2.4 新辅助化疗后的临床及病理缓解率
接受新辅助化疗患者的临床缓解率及病理缓解率见表 3。其中临床完全缓解率（complete response, CR）+部分缓解率（partial response, PR）为68%（15/22），临床完全缓解率CR为45%（10/22）。有1例患者在接受两周期新辅助化疗后疾病进展而判定为疾病进展（progression disease, PD），随后终止化疗并立即接受了挽救性全膀胱切除手术。患者接受新辅助化疗后的病理完全缓解率（pT0）和降期率（< pT2）分别为36%（8/22）和64%（14/22）。所有达到病理完全缓解pT0的患者中均没有出现疾病复发，见图 2。其中在中位随访时间上，pT0和non-pT0组的RFS分别为100%和50%（P=0.012），差异有统计学意义。此外，接受辅助化疗的患者中没有1例达到pT0。
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图 2 肌层浸润性膀胱癌患者接受新辅助化疗治疗后病理完全缓解组(pT0)与非完全缓解组(non-pT0)生存曲线图Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of muscle-invasive bladder cancer patients who achieved pathological complete response (pT0) and non-pT0 in neoadjuvant group表 3 新辅助化疗患者的临床及病理缓解率(N=22)Table 3 Clinical and pathological outcomes of neoadjuvant chemotherapy patients (N=22)
2.5 两组治疗方案中淋巴结阳性患者统计
术后病理标本分析，在新辅助化疗和辅助化疗组中分别发现了6例和5例盆腔淋巴结阳性的患者，差异无统计学意义（27% vs. 31%, P=0.46）。
3 讨论
围手术期化疗，尤其是新辅助化疗可以显著提高肌层浸润性膀胱癌患者的生存期[8]。基于已有的高级别循证医学证据，新辅助化疗已经越来越多地得到认可并在各医学中心广泛开展[9-12]。几乎所有的临床研究均使用了以铂类为基础的化疗方案，如MAVC（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）方案，我们使用了同样是指南一线推荐的GC（吉西他滨，顺铂）方案[2, 6, 13-14]。遗憾的是，目前尚缺乏大规模的GC方案在肌层浸润性膀胱癌中的随机对照临床研究治疗效果[15]。尽管如此，在国内各大医学中心均已常规应用GC方案治疗肌层浸润性膀胱癌[11]。
本研究的目的是比较GC方案新辅助和辅助化疗的疗效差别。结果显示两组患者在接受围手术期化疗及手术治疗后的RFS差异无统计学意义。我们推测首先两组患者使用的化疗药物疗效相同，其次GC方案是指南认可的一线化疗方案。同样，与以往的回顾性研究结果类似，新辅助和辅助化疗的疗效没有差别[9, 12, 15]。当然，这些研究中使用的化疗方案各不相同，GC方案只占35%[9]。
GC方案和MVAC方案均被指南推荐为一线化疗方案，本研究采用GC方案是因为该方案的不良反应更小、耐受性好而且疗效相同[6, 16]。患者接受度高是保证围手术期化疗顺利完成的重要因素。本研究中，仅有一例患者因为疾病进展而终止了新辅助化疗，同时所有患者的血液学不良反应与以往的报道[17]基本相同。表现出了GC方案良好的耐受性及较小的不良反应。
pCR概念的引入是为了更好的评价新辅助化疗的疗效，与主要研究终点RFS一样，用来分析两组间的生存差异。根据西南肿瘤学组8710研究的结论，达到pT0患者的平均总生存期为13.6年[11]。本研究中，患者在接受新辅助化疗后的病理完全缓解率（pT0）和降期率（< pT2）分别为36%（8/22）和64%（14/22），所有达到pT0的患者均没有出现肿瘤复发。这说明pCR是一个理想的研究终点，尤其是当研究对象为评价新辅助化疗药物疗效时。
本研究的局限性表现在回顾性研究的内在缺陷，样本量相对较少、单中心研究、随访时间相对较短。此外，由于回顾性研究的本质决定了患者没有被随机分组，由此导致了化疗时机选择上的偏倚。因此，在随后的研究中，我们将设计前瞻性、随机、对照临床研究，并延长随访时间以填补本研究中存在的缺陷。
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图 1 应用ROC曲线分析确定对于发生≥2级白细胞降低有预测价值的肋骨V35的截点值
Figure 1 Receiver operating characteristic curves for ribsV35 associated with grade ≥2 leukopenia
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图 2 应用ROC曲线分析确定对于发生≥2级白细胞降低有预测价值的总受照骨髓V25的截点值
Figure 2 Receiver operating characteristic curves for BM-T V25 associated with grade ≥2 leukopenia
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图 3 应用ROC曲线分析确定对于发生≥2级HT有预测价值的总受照骨髓V25的截点值
Figure 3 Receiver operating characteristic curves for BM-T V25 associated with grade ≥2 HT
表 1 局部进展期食管胃癌结合部腺癌患者一般资料
Table 1 Baseline characteristics in locally advanced adenocarcinoma of esophagogastric junction patients
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表 2 骨髓剂量参数与血液学毒性和白细胞降低的关系（中位数-范围）
Table 2 Relationship between irradiated dosimetric parameters of bone marrow and hematologic toxicity, leukopenia (M-range)
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表 3 ≥2级白细胞降低、血小板降低和急性血液学毒性与相关预测指标的单因素分析结果
Table 3 Univariate Logistic regression analysis of factors associated with grade ≥2 leukopenia, thrombocytopenia and acute HT
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表 4 ≥2级白细胞降低和≥2级血液学毒性与相关预测指标的多因素Logistic分析结果
Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with grade ≥2 leukopenia and grade ≥2 HT
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表 5 各因素与白细胞最低值和中性粒细胞最低值与相关预测指标的单因素线性相关结果
Table 5 Univariate linear regression analysis of factors associated with WBC and ANC nadir
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