Effects and Mechanisms of FANCD2 Knock Down on Chemotherapy Sensitivity of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cells SIHN-005A
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摘要:目的
研究FANCD2 shRNA干扰对人头颈鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）细胞SIHN-005A化疗敏感度的影响，并初步探讨其可能机制。
方法应用前期实验获得的FANCD2基因沉默效应稳定的人HNSCC SIHN-005A细胞，以嘌呤霉素持续筛选；Western blot检测沉默效应；CCK-8法检测顺铂作用后细胞增殖抑制率；Hoechst法检测细胞凋亡；Western blot检测Cyclin D1、Bax/Bcl-2、HIF-1α蛋白的表达。
结果实验组细胞FANCD2蛋白表达明显下降，FANCD2蛋白沉默效率达60.5%。实验组细胞增殖抑制率明显高于阴性对照组和空白对照组，且具有浓度及时间依赖性，实验组细胞对CDDP的IC50值明显低于阴性对照组和空白对照组。FANCD2基因沉默后实验组细胞凋亡率明显增高。加用CDDP后，Cyclin D1、Bcl-2、HIF-1α蛋白表达水平较加用CDDP前明显下调，Bax蛋白明显增强。
结论沉默FANCD2可增加SIHN-005A细胞对化疗药物CDDP的敏感度，其机制可能与FANCD2 shRNA干扰引起Bax/bcl-2、Cyclin D1、HIF-1α的表达变化有关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of shRNA-mediated FANCD2 knock down on the chemotherapy sensitivity to CDDP of human head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cells SIHN-005A and the underlying mechanisms.
MethodsThe human HNSCC cells SIHN-005A which FANCD2 gene was stably silenced were obtained from our previous experiments and puromycin was used as the selection agent. The silencing effect was detected by Western blot. CCK-8 assay was used to observe the inhibition ratio of cells growth. The apoptosis and morphology changes were detected and observed by fluorescent Hoechst staining. The cell cycle D1 protein (Cyclin D1), Bax, Bcl-2 and HIF-1α were detected by Western blot.
ResultsThe FANCD2 protein expression was significantly decreased in experimental group (shRNA) and the silencing efficiency reached 60.5%. The proliferation inhibition rate was significantly higher in the experimental group (shRNA) than those in the negative control group (shRNA-C) and blank control group (Control), and it was in a concentration and time-dependent manner. IC50 of CDDP concentration of shRNA group was much lower than both shRNA-C group and Control group. The apoptosis rate was increased significantly in shRNA group. Cyclin D1, Bcl-2 and HIF-1α protein expression were significantly down-regulated in experimental group after CDDP administration, the expression of Bax protein was significantly increased in the experimental group.
ConclusionshRNA-mediated FANCD2 knock down could improve the sensitivity of HNSCC SIHN-005A cells to CDDP. The mechanism may be related to the changes in the protein expression of Bax/Bcl-2, Cyclin D1 and HIF-1α which were caused by FANCD2 knock down.
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0 引言
肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，新发病例每年大约以3%的速度递增，我国肺癌的发病率、死亡率也在迅速上升[1-3]。从病理类型来分，肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），前者约占80%，后者约占20%。从解剖部位来分，肺癌分为中央型肺癌（central lung cancer,CLC）和周围型肺癌（peripheral lung cancer,PLC），前者约占3/4，后者约占1/4。随着工业化进展所带来的生态环境及生活习惯的改变（如吸烟量及吸烟方式、生物燃料的使用等）,不同部位、不同病理类型肺癌发病情况有无动态变化，目前缺乏大样本研究。本研究回顾性分析总结肺癌构成比的动态变化，为肺癌的临床防治工作提供重要的流行病学依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集宁夏医科大学总医院2000年1月—2014年12月经组织病理学或细胞学确诊的3 608例肺癌住院患者的临床资料。调查对象主要来自宁夏回族自治区及相邻内蒙、甘肃、陕西的居民。CLC符合以下标准：在X线胸片及CT扫描上原发病变符合CLC的影像学特征；支气管镜下观察证实病变发生于段及段以上支气管者。PLC符合以下标准：在X线胸片及CT扫描上原发病变符合PLC的影像学特征；支气管镜下观察证实段及段以上支气管无病变者。肺癌病理分类均以2004年WHO的肺癌病理分类为标准。排除其他脏器恶性肿瘤致肺转移癌患者。采集如下信息：住院号、姓名、性别、年龄、吸烟史、影像学、支气管镜表现、病理诊断、临床诊断、住院、出院日期等。
1.2 统计学方法
以5年为一个观察单位，分3个时期统计，即2000—2004年、2005—2009年、2010—2014年。采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。多个样本构成比的比较采用行×列表的χ2检验，发病年龄用均数±标准差表示，各组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
本研究肺癌患者共3 608例，其中腺癌（adenocarcinoma,AD） 1 511例（41.88%），鳞状细胞癌（squamous-cell carcinoma,SCC）1 328例（36.81%），小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC） 637例（17.66%），病理组织过少类型不确定者92例，大细胞癌28例，类癌、黏液表皮样癌等其他病理类型共12例。分析肺癌构成比变化如下。
2.1 CLC与PLC构成比变化
3 608例肺癌中，CLC 2 081例（57.68% )，15年间构成比呈下降趋势（χ2=19.185,P=0.000），而PLC 1 527例（42.32%），呈上升趋势（χ2=19.185,P=0.000），见图 1。
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图 1 CLC与PLC构成比变化Figure 1 Constituent ratio changes of CLC and PLCCLC: central lung cancer; PLC: peripheral lung cancer2.2 NSCLC与SCLC构成比变化
NSCLC和SCLC在2000—2004年、2005—2009年和2010—2014年的构成比变化均无统计学意义（χ2=1.566,P=0.457；χ2=3.275,P=0.194）。NSCLC中SCC在上述3个时期的构成比呈下降趋势（χ2=79.593,P=0.000），AD呈上升趋势（χ2=87.243,P=0.000），见表 1。
表 1 NSCLC与SCLC构成比Table 1 Constituent ratio changes of NSCLC and SCLC patients
2.3 CLC中不同病理类型构成比变化
2 081例CLC中SCC居首位，在3个时期的构成比呈下降趋势（χ2=55.071,P=0.000），其次为SCLC呈增长趋势（χ2=12.806,P=0.002），AD呈增长趋势（χ2=33.906,P=0.000），见表 2。
表 2 肺癌不同病理类型构成比Table 2 Constituent ratio changes of different pathological types of lung cancer
2.4 PLC中不同病理类型构成比变化
1 527例PLC中AD居首位，在3个时期的构成比呈增长趋势（χ2=13.360,P=0.001）；其次为SCC 呈下降趋势（χ2=8.493,P=0.014）；SCLC的变化无统计学意义（χ2=2.236%,P=0.327），见表 2。
2.5 肺癌不同病理类型性别构成比变化
3 608例肺癌患者中，男性2 519例（69.82%），女性1 089例（30.18%），男女比例为2.31:1.00；男性肺癌发病人数构成比在3个时期所占比例分别为75.80%、70.43%、67.18%，呈下降趋势（χ2=17.203,P=0.000），女性分别为24.20%、29.57%、32.82%，呈上升趋势（χ2=17.203,P=0.000）见图 2；男性与女性肺癌对比显示：男性以SCC 1 148例（45.57%）最常见，女性以AD 701例（64.37%）最常见，男女患者SCC均呈下降趋势（χ2=33.311,P=0.000; χ2=40.651,P=0.000），AD均呈上升趋势（χ2=31.144,P=0.000; χ2=18.088，P=0.000），SCLC变化均无统计学意义（χ2=2.327,P=0.312; χ2=1.691,P=0.429）见表 3。
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图 2 肺癌男女性别比构成变化Figure 2 Constituent ratio changes of lung cancer in male and female patients表 3 肺癌不同病理类型构成比在性别上的变化Table 3 Constituent ratio changes of different pathological types in gender
2.6 肺癌不同病理类型发病年龄变化
SCC的发病年龄均数为61.74，其在2005—2009年及2010—2014年较2000—2004年相比发病年龄呈增大趋势（F=6.131,P=0.002），AD的发病年龄均数59.29，其在3个时期发病年龄变化无统计学意义（F=0.804,P=0.448），SCLC发病年龄均数为58.79，在3个时期呈增大趋势（F=12.348,P=0.000），见表 4。SCC的发病年龄较AD、SCLC发病年龄大（P=0.000,P=0.000），AD与SCLC的发病年龄无统计学意义（P=0.334）。将年龄具体分为青年组（≤39岁）、中年组（39~60岁）及老年组（≥60岁），其中SCC、AD、SCLC均以老年人群多见，其次为中年人群，青年人群最少（P=0.000,P=0.000,P=0.030）。男性肺癌患者SCC、AD、SCLC在老年组、中年组以及青年组的构成比不同（χ2=34.816,P=0.000），均以老年人群多见，其次为中年人群，青年人群最少。但女性SCC、AD、SCLC在不同年龄段构成比差异无统计学意义（χ2=5.396,P=0.249），见表 5。
表 4 不同病理类型肺癌的发病年龄和吸烟构成比Table 4 Onset ages and constituent ratio changes of smoking cases in different pathological types of lung cancer
表 5 不同年龄段不同病理类型肺癌构成比Table 5 Constituent ratio changes of different pathological types of lung cancer in age
2.7 肺癌不同病理类型吸烟人数构成比变化
3 608例肺癌患者中，吸烟者2 198例（60.9%），不吸烟者1 410例（39.1%），其中SCC吸烟者1 024例（77.1%）居首位，其次SCLC吸烟者440例（69.1%），AD吸烟者664例（43.9%）最少。3个时期SCC吸烟人数构成比差异无统计学意义（χ2=0.775,P=0.679），AD吸烟人数比例呈下降趋势（χ2=6.330,P=0.042），SCLC吸烟人数所占比例差异无统计学意义（χ2=1.759,P=0.415），见表 4。
3 讨论
肺癌主要有SCC、AD和SCLC等几种常见的病理类型，不同病理类型生物学特性不同，其恶性程度、临床表现、治疗及预后均不同。由于早期缺乏典型的临床症状，多数患者就诊时已属晚期，致使肺癌预后差，5年生存率低于16%[4]。因此了解肺癌的流行病学特点进而指导我们的临床工作显得极为重要。宁夏医科大学总医院病患主要来源于宁夏回族自治区各市县并辐射周边内蒙古自治区、陕西及甘肃省，数据具有地方代表性。
3.1 CLC与PLC构成比
肺癌按解剖学部位分为CLC和PLC。相关资料[5]显示CLC约占3/4，PLC约占1/4。本研究发现15年总体而言CLC约占57.68%，PLC约占42.32%，但CLC构成比呈明显下降趋势，PLC构成比呈上升趋势，至最近5年CLC下降至54.36%，同时PLC上升至45.64%。吸烟、大气污染等多种因素与肺癌的发病有关，为何PLC越来越多，目前原因尚不明确，考虑是否与烟雾及空气中的致癌物颗粒更加细小更容易沉积在周围肺组织而引起PLC的高发有关。同时PLC与CLC相比，不引起支气管的狭窄，因而咳嗽、痰血、气短等症状常常缺乏，容易漏诊，在其构成比逐年上升的情况下，应予以更多重视。
3.2 NSCLC与SCLC构成比变化
肺癌有NSCLC和SCLC两大主要病理类型，其中NSCLC占所有肺癌的80%~85%，包括SCC、AD、大细胞癌等。本研究NSCLC约占79.79%，SCLC约占17.66%，这与相关文献报道一致[6]。而且15年间，NSCLC和SCLC的构成比没有明显的变化。但NSCLC中SCC呈明显下降趋势，AD呈明显上升趋势，上升至近5年的60.10%。吸烟与SCC的发生关系最为密切，AD呈明显上升趋势考虑肺癌的发病除与吸烟密切相关外，还与大气污染、石棉接触、电离辐射、结核所致肺内瘢痕等多种因素相关。
3.3 CLC不同病理类型构成比变化
顾其华等[7]分析了1987—2009年23年间6 916例CLC的构成比及其变化趋势，研究发现CLC中以SCC最常见，其次为AD，SCLC最少，但SCC构成比呈明显下降趋势，AD占CLC的比例没有显著变化，SCLC构成比呈上升趋势。本研究同样也发现CLC中仍以SCC为最常见，SCC构成比呈明显下降趋势，SCLC呈明显上升趋势，与文献一致。但本研究同时发现AD占CLC的构成比也呈明显上升趋势，而且近5年AD和SCLC在CLC中所占比例相近。Langer等认为SCC仍然为肺癌常见病理类型，但同时AD已成为最常见的类型，其比例上升至50%[8]。本研究3 608例肺癌中，AD占41.88%超过SCC成为第一位常见病理类型，与Langer的结论基本一致。同时也可以看出AD发病增多且除了周围型肺腺癌增加外，中央型者也明显增加。另外，CLC中SCLC构成比呈明显上升趋势，应当引起高度重视，SCLC恶性程度高，易发生淋巴及血道的转移，患者就诊时往往已是晚期，虽然对放化疗敏感，但很容易复发，预后最差。深入调查其发病持续上升的主要发病原因并制定相应的对策尤为重要。
3.4 PLC不同病理类型构成比
本研究发现PLC中AD居首位，约占67.32%，这与既往的认识相符合，即PLC以AD为常见。但纵观15年构成比变化，AD在PLC中所占比例呈明显上升趋势，与2000—2004年相比，2010—2014年间其比例由57.81%上升到70.52%。其次为SCC，约占18.93%，构成比呈下降趋势，SCLC最少，约占9.43%，构成比无显著变化。目前尚无PLC不同病理类型构成比变化的相关文献报道。AD上升趋势显著，考虑可能与女性肺癌患者增加,而AD是女性肺癌的主要病理类型。
3.5 肺癌不同病理类型性别构成比变化
肺癌在男性恶性肿瘤中占首位，在女性中次于乳腺癌和子宫癌居于第三位[9]。肺癌的发病率和死亡率在所有国家和地区几乎均是男性高于女性，所以一直以来，人们认为肺癌是“男性疾病”。然而，随着戒烟行动的进行，吸烟人群减少，肺癌发病率随之降低。这种发病率的变化存在性别的差异。在发达国家，男性肺癌发病率降低的同时，女性发病率则呈现上升的趋势[10]。全球范围内，尤其是在北美、欧洲等发达国家中，女性肺癌的发病率增长趋势明显高于男性，男女性别比正逐渐下降[11-12]。本研究中总体男性肺癌患者占69.82%，女性肺癌患者约占30.18%，仍然以男性肺癌患者为多，但性别构成的变化趋势与国际上的报道一致，男性构成比由2000—2004年间的75.80%降至2010—2014年间的67.18%，呈明显下降趋势，女性构成比由24.20%升至32.82%，呈明显上升趋势，这与国内的相关报道也是一致的[13]。另外男性以SCC常见，女性以AD常见，这考虑和男性吸烟人数相对较多有关。但同时不论男女患者AD均呈上升趋势而SCC均呈下降趋势。
3.6 不同病理类型肺癌的发病年龄
国外有研究认为，肺癌的发病率及死亡率随着年龄的增大而增加，尤其是60岁及60岁以上的老年人群[14]。近年来有文献报道肺癌的发病呈现年轻化趋势[15]。顾其华等[7]研究发现肺癌的总体发病并未显示年轻化趋势。本研究发现15年来本地区肺癌平均发病年龄在54~63岁之间，鳞癌、腺癌及小细胞癌均以老年人群多见，其次为中年人群，青年人群最少，说明中老年人仍为肺癌的高发人群。SCC的发病年龄呈增大趋势，但2010—2014年间与2000—2004年间平均年龄相差仅2.35岁。SCLC的发病年龄增大相对比较明显，2010—2014年间与2000—2004年间平均年龄相差6.44岁。而AD发病年龄无明显变化。15年间肺癌的发病并未出现年轻化趋势，相反SCLC和SCC发病年龄有增长的趋势。这考虑可能与人口老龄化、吸烟累积量增加有关，另外也可能与本地区经济增长、医保投入增多而老年患者就诊意愿增强、就诊人数增多有关。
3.7 不同病理类型吸烟人数构成比变化
国内研究表明，吸烟可增加男性与女性肺癌的发生风险，是肺癌死亡率进行性增加的首要原因[16]。吸烟是公认的肺癌主要致病因素，其对全球80%男性肺癌患者及至少50%女性肺癌患者产生直接影响。本研究中肺癌患者SCC吸烟率最高（77.1%），其次为SCLC（69.1%），AD最低（43.9%），说明吸烟仍然是SCC和SCLC的主要危险因子，这与相关文献报道一致[17]。AD吸烟人数呈下降趋势，但其发病率却呈上升趋势，尤其女性AD上升更明显，考虑与我国女性接触更多的烹饪油烟污染、生物燃料、煤炉烟尘污染及被动吸烟等危害因素相关。
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图 1 Western blot检测各组SIHN-005A细胞FANCD2蛋白的表达
Figure 1 Expression of FANCD2 protein in each group of SIHN-005A cells detected by Western blot
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图 2 不同浓度CDDP作用于各组SIHN-005A细胞48h细胞增殖抑制率曲线
Figure 2 Proliferation inhibition rate curves of SIHN-005A cells after different concentrations of CDDP administration for 48h
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图 3 16μg/ml CDDP作用于各组SIHN-005A细胞不同时间的抑制率曲线
Figure 3 Inhibition rate curves of SIHN-005A cells after 16μg/ml CDDP administration at different time points
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图 4 CDDP干预后各组SIHN-005A细胞Hoechst33258染色凋亡形态观察 (×200)
Figure 4 Apoptosis morphology of SIHN-005A cells after CDDP administration detected by Hoechst33258 staining (×200)
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图 5 Western blot检测CDDP作用前后SIHN-005A细胞Cyclin D1蛋白的表达
Figure 5 Expression of Cyclin D1 protein in SIHN-005A cell before and after CDDP administration detected by Western blot
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