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摘要:
成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）通过启动STAT3、MAPK和PI3K/AKT等信号级联，调节细胞的增殖、分化和转移。其基因突变、过表达或其配体分子过表达等异常信号转导在某些肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用，表明FGFR4是此类肿瘤潜在的治疗靶标。靶向FGFR4的抗肿瘤药物或方法主要包括小分子抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白、短链RNA寡核苷酸适配体（shRNA）。本文回顾FGFR4异常的肿瘤及靶向FGFR4抗肿瘤药物的研究进展。
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关键词:
- 成纤维细胞生长因子受体4 /
- 肿瘤 /
- 信号通路 /
- 小分子抑制剂 /
- 单克隆抗体
Abstract:Activated fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) initiates STAT3, MAPK and PI3K/AKT signaling cascades, regulates the proliferation, differentiation and migration of cells. The FGFR4 signaling aberrations, such as mutation, overexpression or ligand overexpression, play crucial roles in the genesis and development of various tumor cells. It indicates that FGFR4 is a potential therapy target. Blocking FGFR4 signaling pathway is an effective method for treating tumors with FGFR4 signaling aberrations, which containing small molecule kinase inhibitor, monoclonal antibody, ligand capture protein and short RNA oligonucleotide adapter (shRNA). In this paper, we reviewed the abnormal signaling of FGFR4 in tumor and the research progress of anti-tumor drug.
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Key words:
- FGFR4 /
- Tumor /
- Signaling pathway /
- Small-molecule inhibitor /
- Monoclonal antibody
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0 引言
FGFR（fibroblast growth factor receptor）酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其由胞外变异区、结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的保守区、FGF结合区、单次跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成[1-2]。大部分FGFs在共同受体Klotho的帮助下与FGFRs和肝素形成复合物，导致构象改变的FGFR胞内激酶区自磷酸化而活化STAT3信号通路。自磷酸化的FGFR也可以磷酸化其适配体蛋白FRS2α，活化Grb2/Sos1复合物而启动下游MAPK和PI3K/AKT信号通路。此外，FGFR以FRS2α非依赖的方式活化磷脂酶C-γ（PLC-γ），磷酸化RAF，加强MAPK信号，见图 1[3]，发挥其调节细胞增殖、分化和转移的功能[4]。MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关。在生理状态下，FGFR4信号通路被严格控制，而FGFR4信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移[5]。本文回顾FGFR4异常的肿瘤及靶向FGFR4抗肿瘤药物的研究进展。
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图 1 FGFRs信号通路Figure 1 The signaling pathway of FGFRsFGF: fibroblast growth factor; FGFR: fibroblast growth factor receptor; HSPG: heparin sulfate proteoglycans; TK: tyrosine kinase domain; STAT: signal transducer and activator of transcription; GRB2: growth factor receptor-bound protein 2; GAB1: GRB2-associated binding protein 1; PIP2: phosphatidylinositol 4, 5-biphosphate; IP3: inositol 1, 4, 5-triphosphate; DAG: diacylglycerol; PKC: protein kinase C; RAS: rat sarcoma; AKT: v-akt murine thymoma vival oncogene; PLC: phospholipase C; FRS: FGFR substrate; SOS: son of severless; MAPK: mitogen activated protein kinase1 FGFR4异常的肿瘤
1.1 基因突变
FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤等肿瘤中均有发现。7%~8%横纹肌肉瘤患者中存在FGFR4激酶活性持续激活的突变，其突变位点主要发生在K535和E550，增加了FGFR4激酶活性，通过STAT3途径活化下游信号通路，但其磷酸化Akt和ERK能力的下降，往往导致具有侵袭性的晚期肿瘤[6]。然而，肿瘤细胞中FGFR4的突变位点不仅仅发生在激酶域。研究表明，乳腺癌细胞MDA-MB453的FGFR4Y367C突变引起FGFR4自发形成二聚体，从而导致组成型活化ERK，增强MAPK信号通路，促进细胞增殖，诱发肿瘤的形成，且对其配体和抗体的刺激均无反应[7]。此外，含FGFR4等位基因Arg388或纯合子的肿瘤细胞通过使FGFR4受体内化，导致FGFR4异常信号持续激活，增加乳腺癌的侵袭，降低鳞状细胞癌、肺癌患者存活率，增加前列腺癌恶性程度，增加黑色素瘤的厚度[8]。
1.2 过表达
39%的食管鳞状细胞癌患者[9]和82%的恶性外周神经鞘膜瘤患者[10]存在FGFR4异常过表达，伴随着不良预后和短的生存期。在乳腺癌患者中大约有32%FGFR4的mRNA表达水平上升，其中有10%是由于FGFR4基因扩增所导致的过表达，且与雌激素受体和孕激素受体水平及淋巴结转移正相关[7]。而在星形胶质细胞瘤中，FGFR4过表达预示着癌症晚期和短的生存期。与良性前列腺增生相比，前列腺癌患者FGFR4的表达水平显著上升，且其表达水平与格里森评分正相关，并伴随着不良转归。大约三分之一的肝癌患者存在FGFR4异常高表达且预后差[11]。此外，FGFR4过表达的卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌有较高的侵袭性，而抑制FGFR4信号通路能显著降低其侵袭性，表明FGFR4是潜在的治疗靶标[12]。
2 药物研发进展
通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递，抑制FGFR4所介导的增殖信号，是治疗此类肿瘤的有效手段。其方法包括小分子激酶抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白和shRNA等。近年研发的靶向FGFR4的抗肿瘤药物及其适应证见表 1。
表 1 靶向FGFR4的抗肿瘤药物Table 1 FGFR4 targeted anti-tumor drug
2.1 小分子抑制剂
小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断细胞增殖信号[30]。FGFR4的小分子抑制剂可分为泛FGFR和FGFR4特异性小分子抑制剂。由于FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的结构相似，现阶段研发的针对这三个激酶的抑制剂效果相差不大。然而，FGFR4激酶域与FGFR1-3激酶域存在一定差异，因此许多能有效抑制FGFR1-3的抑制剂对FGFR4效果不佳[31]。如CH5183284[16]、BGJ398[13]和AZD4547[14]等进入临床Ⅰ期或者Ⅱ期小分子抑制剂对FGFR1-3的选择性（IC50 < 10 nmol/L）远高于FGFR4。而JNJ-42756493和LY2874455是少数对FGFR1-4具有同等高效抑制效果的泛FGFR小分子抑制剂，其IC50均达到个位数纳摩尔级别[20, 32]。JNJ-42756493和LY2874455在细胞中均通过抑制FGF/FGFR信号通路，表现出FGFR依赖性抗增殖作用，对FGFR异常的移植瘤具有极强的抑制作用，且呈剂量效应抑制肿瘤生长[20, 32]。JNJ-42756493的临床Ⅰ期试验（NCT01962532）结果确定其指导临床Ⅱ期的用药剂量（RP2D）为10毫克/日（用药7天，停药7天）[20]。LY2874455的临床Ⅰ期试验（NCT01212107）确定其RP2D为16毫克/日，1日2次[19]。在AZD4547的临床Ⅰ期试验中（NCT00979134），AZD4547对FGFR基因扩增的鳞状非小细胞肺癌患者显示强肿瘤杀伤活性，且在80 mg的剂量下有很好耐受性[33]。而Ponatinib治疗FGFR异常的晚期肺鳞癌患者的临床Ⅱ/Ⅲ期试验（NCT01761747）因不良反应而终止。
缺乏选择性的FGFR激酶抑制剂因脱靶而导致高磷酸盐血症、指甲脱离、脱发、黏膜炎、味觉障碍和黏膜干燥、结膜炎、角膜炎、眼睛干燥、无症状视网膜色素层剥离、骨关节疼痛、肌痛等不良反应，限制其临床应用[21]。为了提高小分子抑制剂对FGFR4激酶域的选择性并减少不良反应，阿斯利康研发了FGFR4选择性抑制剂AZ709。其体外实验对高水平表达FGF19或FGFR4的细胞显示出很好抑制效果，但体内实验无明显作用[21]。诺华公司的FGFR4选择性抑制剂FGF401能特异性靶向FGFR4，治疗其过表达的肝癌等恶性肿瘤，目前正在临床Ⅰ/Ⅱ期试验的患者招募阶段（NCT02325739）。H3生物医药公司的FGFR4特异性抑制剂H3B6527对FGF19基因扩增的细胞具有强抗肿瘤活性，且在小鼠和猴的动物模型中没有胆汁酸相关的不良反应[21]。最近，蓝图医药[11]研发并报道了一个全新的、高选择性的、不可逆结合的FGFR4小分子抑制剂BLU9931，IC50为3 nmol/L。其选择性比作用于FGFR1/2/3分别高297、184和50倍。FGFR4/BLU9931复合物晶体结构显示BLU9931与FGFR4铰链区C552形成共价键，苯胺喹唑啉基团与A553形成两对氢键。二氯二甲氧基苯基团选择性占据FGFR4疏水口袋，苯胺的苯环形成一个大约60°的二面角，使邻位的丙烯酰胺正对着C552的巯基，而这个位置与FGFR1-3相同位置的酪氨酸形成了空间位阻。BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化，抑制肝癌细胞系的增殖。在Hep3B细胞的小鼠移植瘤模型中，口服BLU9931成剂量关系抑制肿瘤的生长，其中有2只小鼠（共9只）治疗30天后肿瘤消失。相比于BLU9931，临床上治疗肝癌的标准药物索拉菲尼的抑制效果较差，且导致小鼠体重下降。而BLU9931治疗组未出现小鼠体重下降的不良反应[11]。此外，蓝图医药的另一个FGFR4特异性的抑制剂BLU554也进入临床Ⅰ期试验（NCT02508467），治疗FGFR4过表达的肝癌和胆管癌，正处于患者招募阶段。
2.2 单克隆抗体
由于大部分FGFR4小分子抑制剂靶向性差，而单克隆抗体特异性高，许多靶向EGFR、HER2等受体的单克隆抗体成功运用于临床。鼠源抗FGFR4的单克隆抗体10F10，能够有效阻断野生型FGFR4信号转导，增加过表达FGFR4的乳腺癌细胞系对阿霉素的敏感度[22]。有趣的是该抗体不能阻断FGFR4Y367C这一突变型的信号转导，这一突变型在乳腺癌细胞MDA-MB453中是显性致瘤基因型[7]。随后基因泰克公司研发的人源化单克隆抗体LD1能够特异性靶向FGFR4胞外域，显著抑制FGF19/FGFR4异常的肝癌移植瘤模型肿瘤的生长[23]。在FGF19转基因小鼠中，该抗体能够特异性抑制配体结合FGFR4，抑制下游信号，从而抑制肿瘤的形成，甚至能抑制经二乙基亚硝胺处理的FGF19转基因小鼠肿瘤形成[34]。最近，抗FGFR4的单克隆抗体U3-1784[24]进入治疗肝癌等晚期癌症的临床Ⅰ期试验（NCT02690350），目前正处于患者招募阶段。此外，特异性抗FGF19的单抗1A6也能靶向阻断FGF19和FGFR4相互作用，从而阻断临床症状出现前的结肠癌和肝癌动物模型中FGF19/FGFR4异常的信号通路，抑制结肠癌和肝癌移植瘤的生长。然而，抗FGF19的单抗会引发剂量依赖的肝毒性，并伴随着严重腹泻和低摄食率[25]。
2.3 配体捕获蛋白
捕获胞外配体分子能有效阻断配体分子与受体的结合。配体捕获蛋白FP-1039由FGFR1的胞外域与IgG的Fc片段融合，通过竞争性结合配体分子，阻断FGFR4信号通路，从而抑制乳腺癌细胞系异种移植瘤的形成，且通过了治疗晚期实体瘤的安全性及药物耐受性评估的临床Ⅰ期试验[26]。最近研发的FGFR4融合捕获蛋白FTP-091，该蛋白由含有3个免疫球蛋白样结构的FGFR4胞外域组成，同时将其DⅠ和DⅡ环间的酸盒置换为FGFR1胞外域同样位置的酸盒。该蛋白对FGF17、FGF18、FGF1和FGF2具有较高亲和力，抑制FGF1/FGFR4介导的生长信号，从而抑制小鼠移植瘤模型中卵巢肿瘤的生长[27]。
2.4 shRNA
另外一种高效特异性阻断FGFR4信号的途径是通过设计高选择性、高亲和力靶向FGFR4的短链RNA寡核苷酸适配体（shRNA）。靶向FGFR4的shRNA显著抑制胃癌、前列腺癌和结肠癌细胞的增殖和转移，抑制了结肠癌移植瘤的生长[28-29]；抑制横纹肌肉瘤细胞增殖及肿瘤的发生，提高胆固醇代谢和胆汁酸合成，增强化学诱导肝损伤的敏感度；诱导肺泡横纹肌肉瘤细胞死亡[6]。然而此治疗策略目前还处于早期研究阶段。
3 结语及展望
综上所述，不同肿瘤中，FGFR4信号异常主要有以下三点：（1）FGFR4基因扩增或过转录所致FGFR4过表达；（2）FGFR4突变导致其活性持续激活；（3）癌细胞或者基质细胞中FGFR4的配体表达上调，导致其通过自分泌或旁分泌途径过度活化FGFR4信号通路。
大部分将FGFR4激酶域作为药物靶点的小分子抑制剂选择性差，存在脱靶现象。同样，靶向FGFR4胞外域及其配体的单抗也存在肝毒性等不良反应。基于目前运用于临床试验的药物数量及治疗效果，激酶抑制剂是治疗此类肿瘤的主流方法。然而，其脱靶导致的不良反应大大限制其临床应用。到目前为止，高效特异性靶向FGFR4的小分子抑制剂为数不多，主要用于治疗FGFR4信号过表达的肝癌，且没有FGFR4特异性的抑制剂通过FDA批准上市。因此基于结构生物学设计高效高特异性靶向FGFR4且低不良反应的药物任重道远。从4个FGFR蛋白激酶的氨基酸序列上分析，FGFR4激酶铰链区的第552位氨基酸为独特的半胱氨酸，而FGFR1-3的相应位置为酪氨酸。因此，基于FGFR4的蛋白晶体结构，同时以泛FGFR的抑制剂（如LY2874455）为脚手架，设计其衍生抑制剂特异性的与FGFR4的第552位半胱氨酸的巯基形成共价键，可能大大提高衍生抑制剂对FGFR4的选择性。
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[1] Dienstmann R, Rodon J, Prat A, et al. Genomic aberrations in the FGFR pathway: opportunities for targeted therapies in solid tumors[J]. Ann Oncol, 2013, 25(3): 552-63. https://www.researchgate.net/publication/258830759_Genomic_aberrations_in_the_FGFR_pathway_Opportunities_for_targeted_therapies_in_solid_tumors
[2] 王明, 孙震宇, 黄礼年. FGF/FGFR信号通路在肺鳞癌靶向治疗中的研究进展[J].肿瘤防治研究, 2016, 43(7): 638-44. http://www.zlfzyj.com/CN/abstract/abstract8804.shtml Wang M, Sun ZY, Huang LN. Advances of FGF/FGFR signaling pathway in targeted therapy for squamous cell lung cancer[J]. Zhong Liu Fang Zhi Yan Jiu, 2016, 43(7): 638-44. http://www.zlfzyj.com/CN/abstract/abstract8804.shtml
[3] Tenhagen M, van Diest PJ, Ivanova IA, et al. Fibroblast growth factor receptors in breast cancer: expression, downstream effects, and possible drug targets[J]. Endocr Relat Cancer, 2012, 19(4):R115-29. doi: 10.1530/ERC-12-0060
[4] Desai A, Adjei AA. FGFR Signaling as a Target for Lung Cancer Therapy[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(1): 9-20. doi: 10.1016/j.jtho.2015.08.003
[5] Lu C, Huguley S, Cui C, et al. Effects of FGFR Signaling on Cell Proliferation and Differentiation of Apert Dental Cells[J]. Cells Tissues Organs, 2016, 201(1): 26-37. https://www.researchgate.net/publication/284879913_Effects_of_FGFR_Signaling_on_Cell_Proliferation_and_Differentiation_of_Apert_Dental_Cells?_sg=4GT73fkTj8l4kEMNOcNVuxBcObYYBP17yCYQXLsNy22OU93jRQs7c4pxhBS_QeGRLLgSL7QISFkvobyqcjDIOQ
[6] Crose LE, Etheridge KT, Chen C, et al. FGFR4 blockade exerts distinct antitumorigenic effects in human embryonal versus alveolar rhabdomyosarcoma[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(14): 3780-90. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3063
[7] André F, Cortés J. Rationale for targeting fibroblast growth factor receptor signaling in breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 150(1): 1-8. doi: 10.1007/s10549-015-3301-y
[8] Cho SH, Shin MH, Kweon SS, et al. FGFR4 Arg388 polymorphism is a poor prognostic factor for resected stage Ⅲ colon cancer[J]. Cancer Res, 2015, 75(15 Supplement): 3407. doi: 10.1158/1538-7445.AM2015-3407
[9] Shimada Y, Okumura T, Takei Y, et al. Role of fibroblast growth factor receptors in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Esophagus, 2016, 13(1): 30-41. doi: 10.1007/s10388-015-0486-4
[10] Zhou W, Du X, Song F, et al. Prognostic roles for fibroblast growth factor receptor family members in malignant peripheral nerve sheath tumor[J]. Oncotarget, 2016, 7(16): 22234-44. https://www.researchgate.net/publication/299073842_Prognostic_roles_for_fibroblast_growth_factor_receptor_family_members_in_malignant_peripheral_nerve_sheath_tumor
[11] Hagel M, Miduturu C, Sheets M, et al. First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway[J]. Cancer Discov, 2015, 5(4): 424-37. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-1029
[12] Ishiwata T, Yoshimura H, Matsuda Y, et al. Fibroblast growth factor receptor-4 (FGFR-4) as a novel therapeutic target for pancreatic cancer[J]. Cancer Res, 2016, 76(14 Supplement): 4577. doi: 10.1158/1538-7445.AM2016-4577
[13] Sequist LV, Cassier P, Varga A, et al. Abstract CT326: Phase I study of BGJ398, a selective pan-FGFR inhibitor in genetically preselected advanced solid tumors[J]. Cancer Res, 2014, 74(19 Supplement): CT326. doi: 10.1158/1538-7445.AM2014-CT326
[14] Lesca E, Lammens A, Huber R, et al. Structural Analysis of the Human Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Kinase[J]. J Mol Biol, 2014, 426(22): 3744-56. doi: 10.1016/j.jmb.2014.09.004
[15] Li SQ, Cheuk AT, Shern JF, et al. Targeting wild-type and mutationally activated FGFR4 in rhabdomyosarcoma with the inhibitor ponatinib (AP24534)[J]. PLoS One, 2013, 8(10): e76551. doi: 10.1371/journal.pone.0076551
[16] Nakanishi Y, Akiyama N, Tsukaguchi T, et al. The fibroblast growth factor receptor genetic status as a potential predictor of the sensitivity to CH5183284/Debio 1347, a novel selective FGFR inhibitor[J]. Mol Cancer Ther, 2014, 13(11): 2547-58. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0248
[17] Ye YW, Hu S, Shi YQ, et al. Combination of the FGFR4 inhibitor PD173074 and 5-fluorouracil reduces proliferation and promotes apoptosis in gastric cancer[J]. Oncol Rep, 2013, 30(6): 2777-84. http://or.nsfc.gov.cn/handle/00001903-5/376228
[18] Ader I, Delmas C, Skuli N, et al. Preclinical evidence that SSR128129E-A novel small-molecule multi-fibroblast growth factor receptor blocker-Radiosensitises human glioblastoma[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(13): 2351-9. doi: 10.1016/j.ejca.2014.05.012
[19] Tie J, Bang YJ, Park YS, et al. Abstract CT215: A phase I trial of LY2874455, a fibroblast growth factor receptor inhibitor, in patients with advanced cance[J]. Cancer Res, 2014, 74(19 Supplement): CT215. doi: 10.1158/1538-7445.AM2014-CT215
[20] Tabernero J, Bahleda R, Dienstmann R, et al. PhaseⅠDose-Escalation Study of JNJ-42756493, an Oral Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(30): 3401-8. doi: 10.1200/JCO.2014.60.7341
[21] Repana D, Ross P. Targeting FGF19/FGFR4 pathway: A novel therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma[J]. Diseases, 2015, 3(4): 294-305. doi: 10.3390/diseases3040294
[22] Bange J, Niewoehner J, Dem Siepen PA, et al. FGFR4 antibodies: U.S. Patent 8, 394, 927[P]. 2013-3-12.
[23] Dennis M, Desnoyers L, French D. Anti-FGFR4 antibodies and methods of use: U.S. Patent 9, 266, 955[P]. 2016-2-23.
[24] Bartz R, Fukuchi K, Lange T, et al. U3-1784, a human anti-FGFR4 antibody for the treatment of cancer[J]. Cancer Res, 2016, 76(14 Supplement): Abstract 3852. doi: 10.1158/1538-7445.AM2016-3852
[25] Pai R, French D, Ma N, et al. Antibody-mediated inhibition of fibroblast growth factor 19 results in increased bile acids synthesis and ileal malabsorption of bile acids in cynomolgus monkeys[J]. Toxicol Sci, 2012, 126(2): 446-56. doi: 10.1093/toxsci/kfs011
[26] Tolcher AW, Papadopoulos KP, Patnaik A, et al. A Phase Ⅰ, first in human study of FP-1039 (GSK3052230), a novel FGF ligand trap, in patients with advanced solid tumors[J]. Ann Oncol, 2016, 27(3): 526-32. doi: 10.1093/annonc/mdv591
[27] Zaid TM, Yeung TL, Thompson MS, et al. Identification of FGFR4 as a potential therapeutic target for advanced-stage, high-grade serous ovarian cancer[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(4): 809-20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2736
[28] Heinzle C, Gsur A, Hunjadi M, et al. Differential effects of polymorphic alleles of FGF receptor 4 on colon cancer growth and metastasis[J]. Cancer Res, 2012, 72(22): 5767-77. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3654
[29] Ye Y, Jiang D, Li J, et al. Silencing of FGFR4 could influence the biological features of gastric cancer cells and its therapeutic value in gastric cancer[J]. Tumour Biol, 2016, 37(3): 3185-95. doi: 10.1007/s13277-015-4100-0
[30] 宋艳宁, 张赫然, 尹东东, 等.小分子酪氨酸激酶抑制剂在癌症靶向治疗的研究进展[J].中国药学杂志, 2016, 51(3): 165-71. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYX201603001.htm Song YN, Zhang HR, Yin DD, et al. Advances in research of small molecule tyrosine kinase inhibitors for targeted cancer therapy[J]. Zhongguo Yao Xue Za Zhi, 2016, 51(3): 165-71. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYX201603001.htm
[31] Fan J, Dai Y, Shao J, et al. Design, synthesis and biological evaluation of pyrazolylaminoquinazoline derivatives as highly potent pan-fibroblast growth factor receptor inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(11): 2594-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.028
[32] Zhao G, Li WY, Chen D, et al. A novel, selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors that shows a potent broad spectrum of antitumor activity in several tumor xenograft models[J]. Mol Cancer Ther, 2011, 10(11): 2200-10. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0306
[33] Andre F, Ranson M, Dean E, et al. Abstract LB-145: Results of a phase I study of AZD4547, an inhibitor of fibroblast growth factor receptor (FGFR), in patients with advanced solid tumors[J]. Cancer Res, 2013, 73(8 Supplement): LB-145. doi: 10.1158/1538-7445.AM2013-LB-145
[34] French DM, Lin BC, Wang M, et al. Targeting FGFR4 inhibits hepatocellular carcinoma in preclinical mouse models[J]. PLoS One, 2012, 7(5): e36713. doi: 10.1371/journal.pone.0036713
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