0   引言

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是我国死亡人数第二位的恶性肿瘤，虽然近年来HCC的筛查和诊疗技术得到长足发展，然而HCC患者的预后仍较差，严重影响了人们的健康^[1-2]。研究发现，机体的免疫炎性反应是肿瘤发展的重要病理过程，与预后不良密切相关^[3-4]。近来，多种炎症相关的评分被开发用来评价肿瘤患者的预后，例如Glasgow预后评分、中性粒细胞/淋巴细胞比值、预后营养指数等，显示与患者预后密切相关^[5]。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是反映炎性状态的重要指标，白蛋白（Albumin, Alb）由肝脏合成，不仅反映机体的营养状态，还能反映肝功能，既往研究CRP/Alb与败血症患者预后密切相关^[6-7]。然而，CRP/Alb是否能够预测HCC患者的预后尚不清楚。为此，本研究通过随访，分析了CRP/Alb与HCC患者预后的关系，为评价这一简便易得的指标的临床意义提供证据。

1   资料与方法

1.1   临床资料

选取2011年1月—2014年1月在湖北省肿瘤医院行手术治疗的HCC患者，均经过影像学和组织标本病理切片确诊，按2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌的临床诊断和分期标准》进行诊断^[8]。纳入标准：未经术前辅助治疗的首次手术治疗肝癌患者。排除标准：（1）术前曾行放化疗；（2）术前有感染或炎性疾病；（3）缺乏完整资料；（4）围手术期发生严重并发症或死亡。最终178例患者入选，其中男127例，女51例，平均年龄67.9岁。

1.2   CRP/Alb与临床特征

于术前1周内行血清学和影像学检查，根据CRP和Alb水平计算术前CRP/Alb比值。同时纳入其他相关临床特征作为变量，包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase, AST）、甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP）、Child-Pugh分级等。

1.3   随访

通过电话、门诊和病历资料等方式进行随访，所有病例均随访至2015年6月30日，终点事件定义为因HCC发生的死亡事件，总生存时间为手术时间至随访结束或终点事件发生时。

1.4   统计学方法

所有数据均采用SPSS21.0软件分析，计量资料用（x±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料用百分率表示，两组间比较采用χ²检验；用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）分析变量的预测价值；采用Kaplan-Meier法和Log rank检验进行生存分析，采用Cox比例风险回归模型分析预后的影响因素；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   CRP/Alb的截点

平均随访35.6月（19~55月），共有106例（59.6%）患者发生终点事件。根据术前的CRP/Alb建立患者生存状态的ROC曲线，得到的最佳截点为0.46，曲线下面积为0.717，敏感度为70.45%，特异度为73.97%，见图 1。

图  1  CRP/Alb比值评估原发性肝癌患者生存情况的受试者工作特征曲线

Figure  1  Receiver operating characteristic curves of CRP/Alb ratio on assessing overall survival of HCC patients

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2.2   CRP/Alb与临床特征的关系

根据0.46的截点，将患者分为高CRP/Alb组（>0.46）和低CRP/Alb组（≤0.46），分别为97例和81例患者。两组患者的平均年龄、性别构成比、ALT、AST、AFP等临床特征相近，差异均无统计学意义（P>0.05）。而与低CRP/Alb组相比，高CRP/Alb组的CRP水平较高、Alb水平较低、Child-Pugh分级较高、肿瘤最长径较大、血管浸润比例较高，差异均有统计学意义（P＜0.001），见表 1。

表  1  低CRP/Alb组与高CRP/Alb组患者的临床特征比较

Table  1  Comparison of clinical characteristics between low CRP/Alb group and high CRP/Alb group

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2.3   CRP/Alb与预后的关系

随访结束时，高CRP/Alb组有71例（73.2%）患者发生终点事件，而低CRP/Alb组只有35例（43.2%）。两组的生存率分别为26.8%和56.8%，Kaplan-Meier曲线显示高CRP/Alb组的生存率显著小于低CRP/Alb组，差异有统计学意义（P＜0.001），见图 2。Cox多因素回归分析显示，CRP/Alb、Child-Pugh分级、血管浸润是影响患者预后的独立危险因素，见表 2。

图  2  两组患者生存分析的Kaplan-Meier曲线

Figure  2  Kaplan-Meier curve of survival analysis of two groups

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表  2  HCC患者预后影响因素的Cox回归分析

Table  2  Risk factors of prognosis of HCC patients analyzed by Cox multivariate model

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3   讨论

免疫炎性反应与肿瘤的发生发展关系密切，可能与以下机制相关：肿瘤生长或侵袭的诱导；肿瘤组织坏死和缺氧，局部组织破坏；肿瘤细胞和肿瘤相关因子会诱导炎性因子产生，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和血管内皮生长因子（VEGF），这些炎性因子和趋化因子将会易化肿瘤生长、浸润、转移、血管生成，破坏宿主的免疫反应，以及细胞药物抵抗^[9-10]。CRP是在组织损伤等炎性刺激时，由肝脏细胞合成的急性相蛋白质，反映机体的系统炎性反应，高CRP水平是恶性肿瘤不良预后的预测指标^[11-14]。白蛋白是反应机体营养状态的重要指标，也由肝脏细胞合成，白蛋白浓度下降常因进行性体重减轻和恶病质导致^[15]。在本研究中，我们将CRP和Alb结合，能够综合反映HCC患者的炎性反应和营养状态，有可能预测HCC患者的临床结局。

本研究纳入首次手术的HCC患者，平均随访35.6月，运用ROC曲线计算CRP/Alb预测患者发生终点事件的最佳截点为0.46。采用此方法，一方面立足于本研究的特定人群，具有良好的实用性和科学性。结果显示，ROC曲线下面积为0.717，提示该截点具有一定的临床适用性。通过比较，发现CRP/Alb与疾病临床特征相关，高CRP/Alb患者的Child-Pugh分期更高，表明患者肝功能储备下降。生存分析显示，高CRP/Alb患者的远期生存率较低，多元回归发现，CRP/Alb是HCC患者预后的独立危险因素。Ranzani等发现与单纯CRP相比，CRP/Alb能够更准确地预测败血症患者的预后^[16]。Mocellin等给结直肠癌患者补充不饱和脂肪酸，能够降低CRP/Alb，最终预防患者的体重下降^[17]。CRP和Alb是临床上简便易得，又十分有用的指标，本研究将其应用扩展到评价HCC患者预后上，结果表明CRP/Alb具有良好的预测价值。Kinoshita等^[18]还将CRP/Alb与其他相关炎性积分作对比，发现CRP/Alb与HCC患者的预后关系更加密切，虽然和本研究相比，纳入的人群不一致，但是结果均提示CRP/Alb在评估HCC患者的远期生存上具有良好的临床价值。

综上所述，CRP/Alb能够反应HCC的疾病状态和炎性反应，是HCC患者预后的独立预测因子。下一步需要扩大样本量，并分析治疗前后CRP/Alb的变化，评价CRP/Alb是否能够作为反映疗效的指标，有助于制定HCC的治疗策略，改善其预后。