Application of Cluster Analysis and Discriminant Analysis in Six Kinds of Lung Cancer Tumor Markers
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摘要: 目的 探讨聚类和判别分析法在肺癌6种肿瘤标志物诊断中的应用。方法 收集2012年5月至2013年5月新疆医科大学附属肿瘤医院初次入院就诊且最终确诊的肺癌患者342例，在未进行任何治疗前检测其血清中Pro-GRP、CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1、NSE的含量。比较六种肿瘤标志物在小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌中的差别，应用聚类分析的方法对六个指标进行指标聚类，并对342例样本进行判别分析。结果 NSE和Pro-GRP在小细胞肺癌中的含量明显高于肺鳞癌和肺腺癌；SCC和CYFRA21-1在肺鳞癌中的含量明显高于小细胞肺癌和肺腺癌；CEA和CA125在肺腺癌中的含量明显高于小细胞肺癌和肺鳞癌。聚类分析表明NSE和Pro-GRP是诊断小细胞肺癌的良好指标，而CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1却是对诊断非小细胞肺癌具有帮助。利用6种指标建立的判别函数对于小细胞肺癌的诊断符合率为93.3%；对于非小细胞肺癌的诊断符合率为83.0%。结论 利用聚类分析和判别分析的统计方法可以证明NSE、Pro-GRP、CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1对肺癌不同病理分型诊断具有不同的应用价值。Abstract: Objective To investigate the application of cluster analysis and discriminant analysis in diagnosing different pathological types of lung cancer by six kinds of tumor markers. Methods We collected 342 patients who received the first hospitalization and were finally diagnosed as lung cancer in Tumor Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University from May 2012 to May 2013. Serum concentrations of SCC, CYFRA 21-1, CEA, CA125, Pro-GRP and NSE were assayed for every patient before any treatment. We compared the differences of the six tumor markers among SCLC, lung adenocarcinoma and lung squamous carcinoma. We clustered the six tumor marker indexes by cluster analysis, and samples of 342 cases of samples were analyzed by discriminant analysis. Results NSE and Pro-GRP levels were significantly higher in SCLC tissues than those in squamous carcinoma and lung adenocarcinoma tissues. SCC and CYFRA21-1 were obviously higher in lung squamous carcinoma tissues than those in SCLC and lung adenocarcinoma tissues; CEA and CA125 levels were significantly higher in lung adenocarcinoma tissues than those in SCLC and lung squamous carcinoma tissues. Cluster analysis showed that NSE and Pro-GRP was helpful for diagnosing SCLC, and CEA, CA125, SCC, CYFRA21-1 were beneficial in the diagnosis of NSCLC. The diagnosis coincidence rate for SCLC was 93.3% and for NSCLC was 83.0% by the discrimination function established on six tumor markers. Conclusion Cluster analysis and discriminant analysis indicate that NSE, Pro-GRP, CEA, CA125, SCC and CYFRA21-1 have certain diagnostic value in diagnosing the different pathological types of lung cancer.
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Key words:
- Tumor marker /
- Lung cancer /
- Cluster analysis /
- Discriminant analysis
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0 引言
白血病发病率相对较小[1]，但生存率较低（19.6%）[2]，因此，严重影响儿童及老年人的身体健康，是造成居民巨大疾病负担的癌症之一[3-4]。昆山市位居上海与苏州之间，特殊的区位优势使得近20年经济社会快速发展，在昆山市肿瘤粗死亡率明显上升的背景下[5]，本研究利用1993—2014年昆山市死因监测的白血病死亡数据，以探究其死亡率的时间趋势。
1 资料与方法
1.1 研究对象来源
江苏省昆山市于1981年全面开展全人群死因监测工作[5]。昆山市所有社区卫生服务机构及医院开展死因常规监测，同时疾控中心通过定期与公安、殡葬、妇幼保健及福利院等多部门合作，多途径收集死亡名单并开展死亡原因调查；市镇两级从业人员通过定期举办培训班、认真规范填写死亡证、逐条数据审核、现场督导检查及定期开展漏报调查等方式，来保证全市死因监测工作的质量。此外，也与苏州市范围内的其他县（市）进行数轮的数据质量互审，重点对数据的完整性、原始数据的逻辑性、统计分类及ICD-10编码以及是否重卡等进行检查、修正。昆山市所有死亡病例开具《居民死亡医学证明（推断）书》其登记报告项目包括：（1）病例人口学特征（姓名、性别、出生日期、民族、婚姻、文化程度、职业等）。（2）死亡信息：死亡原因（直接死因、间接死因、根本死因以及其他重要医学情况）、死亡日期、死亡地点等。（3）诊断信息：疾病最高诊断单位、疾病最高诊断依据等内容。（4）调查记录。年初与年末人口数来源于昆山市公安局，以计算年均观察人年数，1981—2013年年均观察人年数（年均人口数）详参文献[5]。
按照《国际疾病分类》（ICD-10）对所有恶性肿瘤疾病进行编码，白血病ICD-10编码为C91-95。根据《中国肿瘤登记工作指导手册》，并参照国际癌症研究中心（IARC）/国际癌症登记协会（IACR）对登记材料的有关要求，对肿瘤登记的完整性和可靠性进行了评估。
1.2 数据分析
采用SAS9.3统计软件进行数据分析，计算年份、性别粗死亡率与年龄标化死亡率，以及绘制时间趋势图和年龄别死亡率序列图。按照第五次全国人口普查（2000年）人口结构为标准计算年龄标化死亡率。应用年度变化百分比（annual percentage change, APC）及其95%可信区间（confidence intervals, CI）分析粗死亡率与年龄标化死亡率等时间趋势，以APC其95%CI是否包含0为统计学检验标准，同时给出回归系数检验的P值[6]。
2 结果
2.1 江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡趋势分析
江苏省昆山市1993—2014年期间白血病死亡总例数为570例（男312例，女258例），占全肿瘤比例为2.19%；总的来看昆山市1993—2014年白血病死亡数明显上升（APC=3.0, 95%CI: 1.6~4.4, P=0.0007）。
江苏省昆山市白血病粗死亡率由1993年的4.01/10万上升到2014年的4.99/10万，上升趋势没有统计学意义（APC=1.5, 95%CI: 0.0~3.0, P=0.0604）。在男性人群中白血病粗死亡率由1993年的4.53/10万上升到2014年的5.02/10万，上升趋势无明显统计学意义（APC=0.8, 95%CI: -0.6~2.2, P=0.2756）；女性人群中白血病粗死亡率由1993年的3.49/10万上升到2014年的4.96/10万，上升趋势无统计学意义（APC=2.7, 95%CI: 0.0~5.4, P=0.0622）。1993—2014年白血病中标死亡率在男女合计人群中无明显变化趋势（APC=1.5, 95%CI: 0.0~3.0, P=0.0604）；男性（APC=-0.7, 95%CI: -2.4~1.0, P=0.4087）和女性（APC=0.4, 95%CI: -2.3~3.1, P=0.7612）人群中白血病中标死亡率没有明显变化趋势，见图 1、表 1。
1993—2014年白血病死亡率其0~74岁累积死亡率由1993年的0.33%上升到2014年的0.38%（APC=0.7, 95%CI: -0.9~2.3, P=0.4168），没有发现白血病死亡的风险在0~74岁年龄组随着时间有明显变化，见表 1。
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图 1 江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡率趋势图Figure 1 Age standardized rate of mortality of leukemia in Kunshan City, Jiangsu Province, 1993-2014表 1 江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡率分析Table 1 Mortality of leukemia in Kunshan City, Jiangsu Province, 1993-2014
2.2 江苏省昆山市1993—2014年白血病年龄别死亡率分析
1993—2004年，白血病年龄别死亡率在60之前处于低水平，60岁以后缓慢上升，至65~69岁达到高峰，70岁以后白血病死亡率明显下降。2005—2014年，白血病年龄别死亡率在60之前处于低水平，60岁以后开始明显抬升，至70~74岁达到高峰，75岁以后白血病死亡率略有下降。与1993—2004年相比，2005—2014年白血病年龄别死亡率明显偏高，特别是60岁以上年龄段，见图 2、表 2。
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图 2 江苏省昆山市白血病年龄别死亡率在两个时期的比较Figure 2 Age-specific mortality of leukemia in Kunshan City, Jiangsu Province, 1993-2004 and 2005-2014表 2 江苏省昆山市白血病年龄别死亡率分析Table 2 Age-specific mortality of leukemia by gender in Kunshan City, Jiangsu Province
3 讨论
在江苏省昆山市肿瘤中标死亡率总体呈现下降趋势的情况下[5]，人口老龄化与其他危险因素一起促进了肿瘤死亡的变化。在昆山市肿瘤死亡率明显上升的肺癌中这种促进因素最为明显[7]。虽然昆山市白血病占全肿瘤死亡（2.19%）的比例较低；但是由于发病年龄较早、生存率较低及预后差[2]，造成的疾病负担较大。
昆山市白血病死亡率位居肿瘤死亡顺位第9位[8-9]。同期与全国白血病死亡率相比，昆山地区死亡率明显低于全国2009年水平（世标率，2.66/10万 vs. 3.35/10万）[10]，也低于全国2012年水平（2.48/10万 vs. 3.13/10万）[11]。就死亡率趋势来看，昆山市1993—2014年白血病中标死亡率趋势则没有明显的变化（APC=1.5, 95%CI: 0.0~3.0, P=0.0604）。浙江省2000—2009年白血病死亡率明显上升（APC=5.09, 95%CI: 1.13~9.21）[12]，此外还有山东省（1970—2005年）[13]。除了单独看白血病死亡率，白血病发病率的高低不容忽视。与昆山市相邻的浙江省2000—2009年白血病的发病率明显上升（APC=3.21, 95%CI: 0.20~6.30）[12]，此外上海[14]与南京地区[4]白血病发病率也明显上升。
从白血病年龄别死亡率来看，本研究显示白血病年龄别死亡率呈现明显的两个高峰，即20岁以下年龄组与65岁以上年龄组，与上海和浙江等地区的研究结果基本一致[4, 12, 14]；也与全国肿瘤登记的结果一致[15]。年龄别死亡率的差异提示白血病的发病可能是暴露因素的差异所致。白血病的发生是基因与环境共同作用的结果。经济社会状态也是影响白血病发生的因素[16]。环境因素中饮食模式是影响白血病发生的因素之一[17-18]；父母早期的不良生活方式暴露是影响儿童白血病的因素，如烟草、酒精等[19-20]。
虽然江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡率趋势变化不明显；但是随着户籍人口逐年增加，因白血病而死亡的例数明显上升，疾病负担加大。在继续强化监测工作以观察其时间趋势的同时，也要考虑进一步加强监测工作质量控制。江苏省昆山市于1981年全面开展死因监测[5]；在2013年加入国家疾病监测点，在加入监测点之前于2011—2012年开展了死亡漏报调查，结果显示漏报率为0.34%，提示既往的死因监测处于可接受区间[21]。
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[1] Mao YS, Gao YN, He J, et al. Association of molecular biology of lung cancers and their metastasis and prognosis[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2006, 28(8): 632-4.[毛友生, 高燕宁, 赫捷, 等. 肺癌分子生物学特性与转移和预后的关系[J]. 中华肿瘤杂志, 20 06, 8(8): 632-4.] [2] Yang HJ, Gu Y, Chen C, et al. Diagnostic value of pro-gastrinreleasing peptide for small cell lung cancer: a meta-analysis[J]. Clin Chem Lab Med, 2011, 49(6): 1039-46. [3] Scott A, Salgia R. Biomarkers in lung cancer: from early detection to novel therapeutics and decision making[J]. Biomark Med, 20 08, 2(6): 577-86. [4] Gao YC, Wang MQ, Lu Y, et al. The value of serum tumor markers in the diagnosis of lung cancer patients[J]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2005, 28(4): 268-9.[高云朝, 王美琴, 陆云, 等. 血 清肿瘤标志物的检测对肺癌患者的诊断价值[J]. 中华结核和呼 吸杂志, 2005, 28(4): 268-9.] [5] Plebani M, Basso D, Navaglia F, et al. Clinical evaluation of seven tumor market in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results[J]. Br J Cancer, 1995, 72(1): 170-3. [6] Sun J, Liu J, Yang BJ. The clinical value of serum pro-gastrinreleasing peptide and neuron-specific enolase for small-cell lung cancer[J]. Xian Dai Jian Yan Yi Xue Za Zhi, 2005, 20(4): 11-3.[孙 静, 刘静, 杨炳军. 胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化 酶对小细胞肺癌的临床应用价值[J]. 现代检验医学杂志, 2005, 20 (4): 11-3.] [7] Jin X, Chen JK, Tong YL, et al. Clinical significance of Pro-GRP in diagnosis of SCLC[J].Jun Shi Yi Xue Ke Xue Yuan Yuan Kan, 20 06, 30(4): 354-6.[金欣, 陈建魁, 佟雅丽, 等. 血清ProGRP对 小细胞肺癌的诊断和疗效判断价值[J]. 军事医学科学院院刊, 20 06, 30(4): 354-6.] [8] Duffy MJ, O’Donovan N, Crown J. Use of molecular markers for predicting therapy response in cancer patients[J]. Cancer Treat Rev, 2011, 37(2): 151-9. [9] Sturgeon CM, Hoffman BR, Chan DW, et al. National academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in clinical practice: quality requirements[J]. Clin Chem, 2008, 54(8): e1-10. [10] Wang Y, Huang LS, Huang WC. Clinical value of three kinds of serum tumor markers in the diagnosis of lung cancer[J]. Yi Xue Lin Chuang Yan Jiu, 2006, 23(5): 661-2, 665.[王英, 黄玲莎, 黄 文成. 三种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值[J]. 医学 临床研究, 2006, 23(5): 661-2, 665.] [11] Ma J, Zhao J, Jiang HJ. The application of pleural effusions tumor markers combined detection for lung cancer pathology classification and clinical staging[J]. Lin Chuang Yi Xue, 2008, 28 (7): 51-3.[马静, 赵俊, 蒋会娟．胸腔积液肿瘤标志物联合检 测在肺癌病理分型及临床分期中的应用[J]. 临床医学, 2008, 28 (7): 51-3.] [12] Deng X, Xiu X, Tan AG. Prognostic significance of CYFRA21-1 and CEA in stage Ⅲ non-small cell lung cancer[J]. Zhongguo Shi Yan Zhen Duan Xue, 2007, 11(6): 779-81.[邓湘, 修霞, 谭爱国. CYFRA21-1和CEA对Ⅲ期非小细胞肺癌患者的临床预后意义 [J] 中国实验诊断学, 2007, 11(6): 779-81.] [13] Merle P, Janicot H, Filaire M, et al. Early CYFRA21-1 variation predicts tool response to chemotherapy and survival in locally advanced non-small cell cancer patients[J]. Int J Biol Markers, 20 04, 19(4): 310-5. [14] Yang L, Tan LX, Jia ZC, et al. Lung cancers 69 cases sufferer,s serum tumor marker measurement analysis[J].Zhongguo Xian Dai Yi Xue Za Zhi, 2006, 8(2): 20-2.[杨玲, 谭立欣, 贾支朝, 等. 肺 癌患者69例血清肿瘤标志物测定分析[J]. 中国现代医学杂志, 20 06, 8(2): 20-2.] [15] Guo DW, Meng DY, Ding XN, et al. Serum CEA, CA125 levels analysis and its clinical significance for lung cancer patients[J]. Zhong Liu Fang Zhi Yan Jiu, 2002, 29(4): 275.[郭大文, 孟冬娅, 丁笑难, 等. 肺癌患者血清CEA、CA125水平分析及其临床意 义[J] 肿瘤防治研究, 2002, 29(4): 275.] [16] Molina R, Augé JM, Bosch X, et al. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide, in patients with lung cancer: correlation with histology[J]. Tumour Biol, 2009, 30 (3): 121-9. [17] Li MX, Wang D, Li ZP, et al. Establishment of diagnostic equation within serum multiple tumor markers and its significance in diagnosis and classify of lung cancer[J].Chongqing Yi Xue, 2007, 36 (19): 1926-8, 1972.[李梦侠, 王东, 李增鹏, 等. 血清多肿瘤标 志物判别方程建立及其对肺癌诊断及分类的意义[J]. 重庆医 学, 2007, 36(19): 1926-8, 1972.] [18] Nan YD, Tian YX, Yang SY, et al. Fisher discriminated analysis of Serum tumor markers on SCLC and NSCLC[J]. Xian Dai Zhong Liu Yi Xue, 2008, 16(3): 365-7.[南岩东, 田应选, 杨拴盈, 等. 血清肿瘤标志物对SCLC和NSCLC的Fisher判别分析[J]. 现 代肿瘤医学, 2008, 16(3): 365-7.]
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