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摘要:目的
分析恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症（VTE）患者的临床特点并探寻相关危险因素。
方法采用回顾性病例对照研究，调查恶性肿瘤合并VTE患者的临床及生存结局信息。采用卡方检验、Log rank检验和比例风险回归模型（Cox模型）等方法进行统计分析，采用GraphPad Prism8.0绘制生存曲线，分析VTE相关影响因素。
结果5年间共收治新发恶性肿瘤患者11 620例，其中合并VTE患者385例（3.31%）。恶性淋巴瘤患者合并VTE的比例最大，达到4.78%，其次是结直肠癌和乳腺癌，分别为4.40%和4.08%；联合治疗的患者比单一治疗方式发生VTE的比例高；分期越晚的患者合并VTE的比例越高；随访结果显示合并VTE患者中位生存时间为17.90月（95%CI: 10.21~25.59），1、3、5年生存率分别为51.89%、37.76%、18.88%；多因素分析结果显示年龄、性别、TNM分期是影响VTE患者预后的独立危险因素。
结论恶性肿瘤患者容易并发VTE，临床上应对高危患者密切观察、提早预防。
Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical features of cancer patients with venous thromboembolism (VTE) and related risk factors.
MethodsA retrospective case-control study was conducted to investigate the clinical and survival outcomes of cancer patients with VTE. Statistical analysis of VTE-related influencing factors was performed using chi-square test, Log rank test and proportional hazard regression model (Cox model). GraphPad Prism8.0 was used to draw the survival curve.
ResultsWe collected 11 620 patients with new-onset cancer, including 385 patients with VTE. The incidence of VTE in cancer patients was 3.31%. The incidence of VTE in malignant lymphoma patients was the highest (4.78%), followed by colorectal cancer (4.40%) and breast cancer (4.08%). Patients treated with combination therapy had a higher rate of VTE. TNM staging was positively correlated with the proportion of VTE in cancer patients. The median survival time was 17.90 months (95%CI: 10.21-25.59), and the 1-, 3- and 5-year survival rates were 51.89%, 37.76% and 18.88%, respectively. Multivariate analysis results showed that age, gender and TNM staging were independent risk factors affecting the survival and prognosis of patients.
ConclusionPatients with malignant tumors are prone to VTE. High-risk patients should be closely observed to prevent VTE.
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Key words:
- Cancer /
- Venous thromboembolism /
- Risk factors /
- Prevention and treatment /
- Prognosis
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0 引言
恶性肿瘤是常见的慢性疾病，恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）患者的发病率高达20%，是恶性肿瘤患者死亡的常见原因，仅次于恶性肿瘤本身，VTE也是导致恶性肿瘤患者疾病进展的重要因素[1]。VTE包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism, PTE）。欧洲每年VTE致死例数为交通意外、前列腺癌、乳腺癌和艾滋病致死例数之和的两倍多[2]。在美国，VTE的发病率从2002年的317/105增长到2006年的422/105，发病率增长33.1%[3]。我国的流行病学资料显示，在ICU、脑卒中及心血管疾病患者中，VTE患病率分别为27.0%、21.7%和4.0%[4]。与健康人群相比，恶性肿瘤患者发生VTE的危险性增加4~7倍，发生VTE的恶性肿瘤患者的死亡率增加约7倍[5]。恶性肿瘤患者一旦并发VTE，导致病情复杂化，给肿瘤的治疗带来更大的困难，不仅会影响后续手术、化疗、放疗等一系列治疗方案，而且会增加住院天数和治疗费用，导致疾病负担过大，对患者的生存时间及生存质量造成严重不良影响[6]。同时也是医院非预期死亡的重要原因，已经成为医院管理者和临床医务人员面临的严峻问题[7]。本研究探讨恶性肿瘤与VTE的关系，旨在为恶性肿瘤合并VTE的防治措施的制定提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究回顾性收集2014年1月—2018年12月医院信息系统中收治的11 620例新发恶性肿瘤住院患者临床病理资料。
1.2 方法
1.2.1 研究对象筛选标准
纳入标准：（1）首次确诊的恶性肿瘤患者和原位肿瘤患者（ICD-10编码为C00-C97以及D00-D89）；（2）年龄≥18岁；（3）DVT经彩色多普勒超声检查诊断；（4）符合肺血栓栓塞症诊断标准[8]。排除标准：（1）非恶性肿瘤患者；（2）入院前在其他医院已经确诊并治疗的恶性肿瘤患者或已经诊断为VTE的患者；（3）未确定诊断离院患者；（4）重复住院入组的患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，研究数据库已删除患者个人隐私信息。
1.2.2 资料收集及整理
通过医院医疗大数据信息平台系统提取患者人口学特征（性别、年龄等）、在院治疗（临床分期、恶性肿瘤种类、住院治疗方式等）以及生存随访等相关信息。通过按照国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）编码分类原则第十版进行分类。
1.2.3 资料质控
所有病历的审核均由病案室编码员完成。院内定期组织资格专家随机抽取编码员的部分病历进行考核，考核不合格者将停止编码工作，保证编码数据的正确性。
1.2.4 随访
采用电话及门诊或住院复查等方式进行随访，了解患者生存情况。利用主动随访和被动随访相结合的方式获取患者的生存结局信息。随访截止时间为2018年12月。
1.3 统计学方法
采用SPSS22.0统计软件对数据进行整理分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用频数（%）表示，采用卡方检验进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算生存率；生存分析采用Log rank检验和比例风险回归模型（Cox模型）进行统计，采用GraphPad Prism8.0绘制生存曲线，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者基本情况
本研究共收集了11 620例新发恶性肿瘤患者资料，平均年龄61.17±12.52岁，年龄范围18~99岁；3 038例患者未获取TNM分期信息，其中81例为合并VTE患者。
385例（3.31%）患者住院期间合并VTE，其中DVT患者345例（89.61%），PTE患者26例（6.75%），DVT+PTE患者14例（3.64%）。结果显示不同年龄段的患者合并VTE的比例差异有统计学意义，患者年龄越大，合并VTE的比例越高；男性患者合并VTE的比例高于女性患者，差异有统计学意义，见表 1。
表 1 恶性肿瘤合并VTE患者的基本资料Table 1 Basic data of cancer patients with VTE
2.2 合并VTE的肿瘤患者临床情况
385例合并VTE的肿瘤患者中，合并比例最大的是恶性淋巴瘤，达到4.78%，其次是结直肠癌和乳腺癌，分别为4.40%和4.08%，然后是胃癌（3.72%）和肺癌（3.57%），目前尚未发现甲状腺癌患者合并VTE，肝癌患者合并VTE的比例也较少，仅0.95%。
从治疗方式可以看出：手术+放疗+化疗的患者合并VTE的比例最大（5.77%），联合治疗的患者总体比单一治疗方式发生VTE的比例高，单一化疗的患者比单一放疗和手术治疗的合并VTE的比例要高。
不同TNM分期患者合并VTE的比例差异有统计学意义，并且分期越晚的患者合并VTE的比例越高，其中Ⅳ期患者合并VTE的比例达到4.53%，见表 2。
表 2 恶性肿瘤合并VTE患者的临床资料Table 2 Clinical data of cancer patients with VTE
2.3 合并VTE的肿瘤患者生存情况
385例VTE患者中获得随访生存信息的311例（63例患者未获取TNM分期信息），其中死亡98例（22例未获取TNM分期信息），平均年龄63.40±11.28岁。
311例合并VTE患者的单因素分析结果显示：不同年龄段、性别、TNM分期、治疗方式的患者预后差异有统计学意义，见表 3。
表 3 恶性肿瘤合并VTE患者的生存状况Table 3 Survival state of cancer patients with VTE
随访结果显示患者中位生存时间为17.90月（95%CI: 10.21~25.59），1、3、5年生存率分别为51.89%、37.76%、18.88%，见图 1A。与未合并VTE的患者（1、3、5年生存率分别为62.48%、40.41%、22.87%）相比差异有统计学意义（χ2=4.151, P=0.042）。Cox回归模型多因素分析结果显示：年龄、性别、TNM分期是影响肿瘤合并VTE患者预后的独立危险因素，其中 > 55岁患者死亡风险是≤55岁患者的2.22倍，女性患者死亡风险是男性患者的0.59倍，Ⅳ期患者的死亡风险是Ⅰ~Ⅲ期患者的3.68倍，见图 1B~D。
3 讨论
3.1 VTE总体发生率
近年来，恶性肿瘤的发病率不断上升，2018年全球预计有1 810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例[9]。自2010年以来，中国恶性肿瘤成为主要的致死原因，并且发病率和死亡率呈上升趋势。恶性肿瘤早已成为我国重要的公共卫生问题之一。国家癌症中心最新研究报告指出，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万例，死亡约233.8万例[10]。VTE是恶性肿瘤常见的并发症之一，是导致恶性肿瘤患者的重要死因之一，发生率达到2.4%~20% [11-12]。本研究结果显示患者合并VTE的发生率为3.31%，与其他研究报道结论基本一致。
3.2 VTE危险因素分析
恶性肿瘤并发VTE的危险因素较多，总体来说分为三大部分，即患者相关性因素、肿瘤相关性因素和治疗相关性因素。患者相关危险因素主要包括年龄、性别、种族等。本研究显示不同年龄、性别的患者VTE发生率差异有统计学意义。李鑫宝等[13]研究报道年龄越大，VTE发病风险越高，单因素分析提示高龄（P=0.043）等是VTE事件的高危险因素。有研究提示，年龄与VTE的关系可能与其他促凝易栓因素有关[12]：患者年龄越大，血管内皮细胞产生的促凝物质也会随之增加，但是抗栓物质却会减少；另外，年龄越大的患者血小板的性质会发生改变，血小板上肾上腺素受体会增加，使血小板对肾上腺素等诱导剂的反应性增强；且年龄越大的患者纤溶性也会降低。
Douketis等[14]研究报道性别与VTE再发生率的关联，对2 554例曾经发生过VTE的患者进行追踪随访3年，发现女性患者VTE的再发生率明显低于男性患者，分别为9.1%、19.7%，与本研究结果基本一致。这可能与不同性别的患者生活习惯如吸烟、饮酒以及运动方式等因素有关。国外还有研究报道显示VTE的发生与种族有一定的关系，提示与遗传及环境等因素有关[15]。本研究结果显示不同民族和婚姻状况的VTE发生率差异无统计学意义。
恶性肿瘤种类与VTE发生有相关性，有研究报道20%~30%初次发生VTE的患者和肿瘤有一定关系[8]。目前关于不同种类发生VTE率报道结论均不一致。Horsted等用Meta分析方法进行研究，结果显示胰腺癌、脑癌、肺癌、血液肿瘤、结直肠癌VTE的发生率较高[16]；Chew等研究显示肝癌、胰腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌等恶性肿瘤是临床上导致VTE的常见肿瘤类型[17]；乔力松等研究报道肺癌、消化系统恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤是并发VTE高的恶性肿瘤[18]。这些差异可能与不同研究纳入的目标人群在不同地区发病率不一致有关。本研究结果显示高发VTE的癌症依次为恶性淋巴瘤、结直肠癌、乳腺癌、胃癌及肺癌。
肿瘤治疗过程中会给其他器官功能造成一定程度上的损伤，尤其是心脏。不同的治疗方式与VTE的发生关系非常密切，有研究证明肿瘤患者术后VTE的发生率为非手术患者的20倍左右[19]；Huang等研究报道化疗患者VTE的发病率为10.5%，未化疗的仅8.6%，两组差异有统计学意义[20]；本研究结果也显示经过化疗的患者VTE发生的风险较高，与其他研究结论基本一致。有研究报道化疗增加VTE发病风险的原因可能与患者血管壁急性损伤及凝血抑制物的减少等有关[21]。本研究结果显示Ⅳ期患者发生VTE的比例最高，与文献报道研究结论基本一致。这可能与晚期肿瘤患者身体状况、活动量以及营养状况等因素有关[22]。
3.3 VTE预防重要性
临床上，肿瘤和心血管疾病具有共同的发病基础。肿瘤患者合并VTE后，不但会增加治疗难度，而且会严重影响患者的生存生活质量。本研究随访结果显示合并VTE的患者5年生存率明显低于未合并的患者。恶性肿瘤患者一旦并发VTE，导致病情复杂化，给肿瘤的治疗带来更大的困难，不仅会影响其后续手术、化疗、放疗等一系列治疗方案，而且会增加住院天数和治疗费用，导致疾病负担过大，且易使患者产生焦虑、抑郁等不良情绪，对患者的生存时间及生存质量产生严重不良影响，临床上也非常重视肿瘤相关VTE的预防与治疗。肿瘤心脏病学作为国际上一门新兴的交叉学科，近年来得到肿瘤学和心血管病学领域越来越多的关注。国内也成立了相关专家委员会，发布了肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗等各种指南。因此，肿瘤与心血管领域的专家如何高效协作、在延长肿瘤患者生存时间的同时减少患者心血管疾病的风险，是后期研究的重点方向。
作者贡献雷海科、李小升：研究设计与实施，采集、分析数据，论文撰写龙波、李禄椿、罗敏、王璐璐、赵玉兰、周宏：研究设计，论文修改刘海霞、张维：研究的组织实施，论文审阅及修改 -
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